QUÈ ÉS LA HAPLOINSUFICIÈNCIA? (AMB EXEMPLES) - BIOLOGIA - 2025

La haploinsuficiencia és un fenomen genètic en el qual un individu portador d'un únic al·lel dominant expressa un fenotip anormal no característic d'aquest tret. És per tant, una excepció a les relacions clàssiques de dominància / recessivitat.

En certa manera és diferent de la dominància incompleta, ja que el haploinsuficiente tampoc manifesta el tret com intermedi entre els extrems de l'caràcter. La haploinsuficiencia deriva de l'expressió alterada o insuficient de l'producte codificat per l'al·lel funcional solitari.

És, doncs, una condició al·lèlica que pot afectar tant a heterozigots com hemizigots en individus diploides. Es tracta d'un terme mèdic per definir certes afeccions, gairebé sempre metabòliques, de base genètica. És, fins a cert punt, una dominància incompleta amb conseqüències clíniques.

Tots els éssers humans són hemicigóticos per als gens de el parell cromosòmic sexual. Els homes, perquè porten un sol cromosoma X, a més d'un cromosoma I que no és homòleg a l'anterior.

Les dones, perquè tot i que porten dues còpies de l'cromosoma X només una és funcional en cada cèl·lula del seu organisme. L'altre és inactivat per silenciament genètic, i per tant, en general, genèticament inert.

No obstant això, els éssers humans no som haploinsuficientes per a tots els gens portats pel cromosoma X. Una altra manera de ser hemicigoto (no sexual) per a un gen particular és posseint un al·lel particular en el locus específic en un cromosoma, i una deleció de la mateixa en el parell homòleg.

La haploinsuficiencia no és una mutació. No obstant això, una mutació en el gen d'interès afecta el comportament fenotípic en un heterozigot haploinsuficiente, ja que l'únic al·lel funcional de el gen no és suficient per determinar la normalitat del seu portador. Les haploinsuficiencias són generalment pleiotropicas.

Haploinsuficiencia en els heterozigots

Els trets monogènics estan determinats per l'expressió d'un únic gen. Es tracta dels casos típics d'interacció al·lèlica, que depenent de la constitució genètica de l'individu, tindran una manifestació única- gairebé sempre de tot o res.

És a dir, els homozigots dominants (AA) i els heterozigots (Aa) mostraran el fenotip silvestre (o "normal"), mentre que els homozigots recessius (aa) mostraran el fenotip mutant. És el que anomenem una interacció al·lèlica dominant.

Quan la dominància és incompleta, el tret de l'heterozigot és intermedi com a conseqüència d'un dosaje genètic disminuït. En els heterozigots haploinsuficientes tal dosificació deficient no permet dur a terme de manera normal la funció que hauria de complir el producte de el gen.

Aquest individu mostrarà el fenotip de la seva heterozigositat per aquest gen com una malaltia. Moltes malalties autosòmiques dominants compleixen amb aquest criteri, però no totes.

És a dir, l'homozigot dominant serà sa, però els individus amb qualsevol altra constitució genètica no. Al homozigot dominant la normalitat serà la salut de l'individu; al heterozigot serà dominant la manifestació de la malaltia.

Aquesta aparent contradicció és conseqüència simplement de l'efecte deleteri (clínic) en l'individu d'un gen que no s'expressa a nivells adequats.

Haploinsuficiencia en els hemizigots

La situació canvia (des del punt de vista de l'genotip) en els hemizigots ja que parlem de la presència d'un únic al·lel per al gen. És a dir, com si fos un haploide parcial per a aquest locus o grup de loci.

Això pot passar, com ja hem esmentat, en portadors de delecions o en portadors de cromosomes sexuals dimórficos. No obstant això, l'efecte de l'dosificació disminuït és el mateix.

Hi pot haver, però, casos una mica més complicats. Per exemple, en la síndrome de Turner que presenten dones amb un sol cromosoma X (45, XO), la malaltia sembla ser degut no a la condició fenotípica hemicigótica de l'cromosoma X.

Més aviat, aquí la haploinsuficiència es deu a la presència d'uns pocs gens que normalment es comporten com pseudoautosómicos. Un d'aquests gens és el gen SHOX, que normalment s'escapa a la inactivació per silenciament en les dones.

És també un dels pocs gens compartits pels cromosomes X i Y. És a dir, normalment és un gen "diploide" tant en dones com homes.

La presència d'un al·lel mutant en aquest gen en les dones heterozigotes, o una deleció (absència) de la mateixa en una femella serà responsable de haploinsuficiencia de SHOX. Una de les manifestacions clíniques de la condició haploinsuficiente per aquest gen és la curta estatura.

Causes i efectes

Per tal de complir amb els seus papers fisiològics una proteïna amb activitat enzimàtica ha d'arribar a l'almenys a un llindar d'acció que supleixi les necessitats de la cèl·lula, o de l'organisme. En cas contrari, donarà origen a una deficiència.

Un exemple senzill de llindar metabòlic deficient amb conseqüències dramàticament pleiotropicas és el de la haploinsuficiència de la telomerasa.

Sense l'acció combinada de l'expressió dels dos al·lels d'el gen que la codifica, la disminució en els nivells de telomerasa porta com a conseqüència una alteració en el control de la longitud dels telòmers. Això es manifesta, generalment, com desordres degeneratius en l'individu afectat.

Acció de la telomerasa sobre l'escurçament dels telòmers. Fatma Uzbas (Versió en espanyol d'Alejandro Porto), via Wikimedia Commons

Altres proteïnes que no són enzims poden donar origen a una deficiència perquè, per exemple, no són suficients per complir un paper estructural dins de la cèl·lula.

Les ribosomapatías en humans, per exemple, comprenen una sèrie de desordres que són causats majoritàriament per alteracions en la biogènesi dels ribosomes o per haploinsuficiència.

En aquest últim cas, una disminució en els nivells normals de disponibilitat de proteïnes ribosomals condueix a una alteració global en la síntesi de proteïnes. La manifestació fenotípica d'aquesta marcada disfuncionalitat dependrà de l'tipus de teixit o cèl·lula afectada.

En altres casos, la haploinsuficiència és causada per uns baixos nivells de proteïnes que no són capaços de contribuir a l'activació d'altres. Aquesta distorsió per dosificació inadequat pot per tant portar a una condició metabòlica deficient, una mancança estructural que afecti altres funcions, o l'absència d'expressió d'altres gens o d'activitat dels seus productes.

Això explicaria en gran part les manifestacions pleiotropicas en les síndromes clínics que són característics de les haploinsuficiencias.

El producte de gen SHOX, tot i les complicacions derivades de la seva residència en un parell cromosòmic complex, és un bon exemple d'això. El gen SHOX és un gen homeótico, raó per la qual la seva deficiència afecta de manera directa el desenvolupament morfològic normal de l'individu.

Altres haploinsuficiencias poden derivar de rearreglos cromosòmics de la regió portadora d'el gen afectat, que sense mutació o deleció, afecten o anul·len els nivells d'expressió de l'al·lel modificat.

referències

1. Brown, TA (2002) Genomes, 2 ^nd Edition. Wiley-Liss. Oxford, UK
2. Cohen, JL (2017). GATA2 deficiency and Epstein-Barr virus disease. Frontiers in Immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
3. Fiorini, I., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunctional telomeres and hematological disorders. Differentiation, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
4. Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopathies: There 's strength in numbers. Science, doi: 10.1126 / science.aan2755.
5. Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). The genetics of anirídia - simple things become complicated. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.