- història
- estructura
- síntesi
- funcions
- receptors
- inflamació
- inhibidors
- malalties relacionades
- ús clínic
- Exemples de prostaglandines
- referències
Les prostaglandines són substàncies semblants a hormones de producció i acció local, de vida extremadament curta, compostes per àcids grassos poliinsaturats i oxigenats, amb un ampli espectre d'efectes fisiològics potents. Són produïdes per la majoria dels eucariotes, i gairebé tots els òrgans i tipus de cèl·lula.
Les prostaglandines (abreujades PG) deuen el seu nom al fet que van ser aïllades per primera vegada de la pròstata ovina. Són membres d'una família d'àcids grassos essencials anomenats eicosanoides, en al·lusió a la seva característica de posseir 20 carbonis (l'arrel grega "eikosi", usada per a formar aquest terme, significa vint).
Font: Calvero.
Malgrat la seva multifuncionalitat, totes les prostaglandines tenen la mateixa estructura molecular bàsica. Es deriven de l'àcid araquidònic, el qual al seu torn es deriva dels fosfolípids de les membranes cel·lulars.
Quan es requereix, són alliberades, utilitzades i degradades a compostos inactius, tot això sense migrar dels teixits on són sintetitzades.
Les prostaglandines difereixen de les hormones en: 1) no ser produïdes per glàndules especialitzades; i 2) no ser emmagatzemades, i no ser transportades lluny del seu lloc de síntesi. Aquest últim fet obeeix al fet que es degraden en pocs segons. No obstant això, de vegades són denominades autocoides, o hormones tissulars.
història
El 1930, R. Kurzrok i CC Lieb van referir que l'endometri uterí humà es contreia i relaxava rítmicament a l'ésser exposat a l'semen. En 1935, US von Euler va referir que aquest tipus de contracció es devia a l'acció d'un tipus de lípid insaturat fins llavors desconegut, a el qual va denominar prostaglandina.
El 1957, S. Bergström i J. Sjövall van referir per primera vegada la síntesi a partir d'àcid araquidònic i l'aïllament en la seva forma cristal·lina d'una prostagandina (PGF 2α). El 1960, aquests autors van referir haver purificat una segona prostaglandina (PGE 2).
Entre 1962 i 1966, els equips de S. Bergström (en col·laboració amb B. Samuelsson) i DA van Dorp van referir haver aconseguit la síntesi de PGE 2 a partir d'àcid araquidònic i haver elucidat les estructures cristal·lines de la PGF 2α i la PGE 2.
Aquests descobriments van permetre la síntesi de prostaglandines en quantitats suficients per a realitzar estudis farmacològics. El 1971, JR Vane va referir que l'aspirina i els agents antiinflamatoris no esteroides inhibeixen la síntesi de prostaglandines.
Per les seves investigacions sobre les prostaglandines, S. von Euler en 1970, i S. Bergström, B. Samuelsson i R. Vane en 1982, van rebre el Premi Nobel de Medicina i Fisiologia.
estructura
Les prostaglandines són derivats d'un lípid hipotètic, anomenat àcid prostanoico, amb 20 àtoms de carboni, dels quals els numerats des de 8 fins 12 formen un anell ciclopentà, i els numerats d'1 a 7, i des de 12 fins 20, formen sengles cadenes paral·leles (denominades R1 i R2) que parteixen d'aquest anell.
Hi ha 16 o més prostaglandines, majoritàriament designades amb la sigla PG, a la qual se li afegeix una tercera lletra (A-I) que denota els substituents de l'anell ciclopentà, i un subíndex compost per un nombre que denota la quantitat d'enllaços dobles a R1 i R2, i de vegades també per un símbol, que denota altres detalls estructurals.
Els substituents de l'anell ciclopentà poden ser, per exemple: A = cetones α, β -insaturadas (PGA); E = β -hidroxicetonas (PGE); F = 1,3-diols (PGF). PGA-PGI són els grups primaris de prostaglandines.
En el cas de PGF 2, les sigles indiquen que és una prostaglandina de el grup F amb dos enllaços dobles a R1 i R2. En el cas de PGF α, α indica que el grup OH de l'carboni 9 està de la mateixa banda de l'anell ciclopentà que R1, mentre que en el de PGF β, β indica el contrari.
síntesi
La síntesi de prostaglandines s'incrementa en resposta estímuls que pertorben les membranes cel·lulars, com ara irritants químics, infeccions, o traumes mecànics. Els mediadors inflamatoris, com ara les citoquines i el complement, desencadenen aquest procés.
La hidròlisi per la fosfolipasa A 2 fa que els fosfolípids de la membrana cel·lular es transformin en àcid araquidònic, precursor de la majoria dels eicosanoides. La catàlisi per ciclooxigenasas (enzims COX), també anomenades sintetases de les prostaglandines H, converteix l'àcid araquidònic en PGH 2.
Les cèl·lules humanes produeixen dues isoformes de ciclooxigenasas, COX-1 i COX-2. Aquestes comparteixen un 60% d'homologia a nivell d'aminoàcids i són similars en estructura tridimensional, però són codificades per gens de cromosomes diferents.
COX-1 i COX-2 catalitzen dos passos de reacció: 1) formació de l'anell ciclopentà i addició de dues molècules d'O 2, per formar PGG 2; 2) conversió d'un grup hidroperóxido en un grup OH, per formar PGH 2. Per acció d'altres enzims, PGH 2 es transforma en les altres prostaglandines.
Malgrat catalitzar els mateixos passos de reacció, les diferències en ubicació mòbil, expressió, regulació i requeriments de substrat entre COX-1 i COX-2 determinen que cadascuna iniciï la síntesi de prostaglandines estructural i funcionalment diferents.
funcions
Atès que l'espectre de les seves maneres d'acció i efectes fisiològics és molt ampli, és difícil elaborar una llista exhaustiva i detallada de les funcions de les prostaglandines.
De manera general, aquestes funcions poden classificar-se amb base en les dos enzims COX involucrades (recentment, s'ha plantejat l'existència d'una tresena enzim COX).
COX-1 promou la síntesi permanent de prostaglandines, necessàries per a l'homeòstasi corporal diària, que modulen el flux sanguini, la contracció i relaxació de la musculatura dels sistemes digestiu i respiratori, la temperatura, la proliferació de la mucosa gàstrica i intestinal, el funcionament de les plaquetes i la antitrombogénesis.
COX-2 promou la síntesi transitòria de prostaglandines, necessàries per a processos fisiològics eventuals o per a la sanació de malalties o danys traumàtics, que modulen la inflamació, la febre, el dolor, la cicatrització, l'adaptació a l'estrès renal, la deposició d'os trabecular, l'ovulació, la placentación, les contraccions uterines i la labor de part.
receptors
Per complir la seva gran varietat de funcions, les prostaglandines han d'unir a receptors (proteïnes de superfície a les quals es fixen) específics de les cèl·lules objectiu. La manera d'acció de les prostaglandines potser depèn menys de la seva estructura molecular que d'aquests receptors.
Hi ha receptors de prostaglandines en tots els teixits de el cos. Tot i que aquests receptors tenen característiques estructurals comunes, mostren especificitat cap a grups primaris de prostaglandines.
Per exemple, PGE 2 s'uneix als receptors DP, EP 1, EP 2, EP 3 i EP 4; PGI 2 s'uneix a el receptor IP; PGF 2 α s'uneix a el receptor FP; TXA 2 s'uneix a el receptor TP.
Les prostaglandines i aquests receptors actuen en conjunt amb un grup de molècules reguladores anomenades proteïnes G, capaços d'enviar senyals a través de les membranes cel·lulars, la qual cosa es denomina transducció.
Mitjançant un mecanisme molecular complex, les proteïnes G actuen com interruptors que pot estar apagats o arrestats.
inflamació
Els quatre símptomes clàssics de la inflamació són edema, rubor, temperatura elevada i dolor. La inflamació una resposta de sistema immune a traumes mecànics, agents químics, cremades, infeccions i diverses patologies. És una adaptació que normalment permet curar teixits i restablir l'equilibri fisiològic.
La inflamació persistent pot estar involucrada en el desenvolupament de dany tissular i orgànic, artritis, càncer, i malalties autoimmunes, cardiovasculars i neurodegeneratives. Tres prostaglandines, específicament PGE 2, PGI 2 i PGD 2, tenen un paper fonamental en el desenvolupament i durada de la inflamació.
PGE 2 és la prostaglandina més abundant i funcionalment diversa. És de gran interès perquè està involucrada en els quatre símptomes clàssics de la inflamació.
Causa edema, rubor i augment de la temperatura perquè augmenta la dilatació arterial i la permeabilitat vascular. Produeix dolor perquè actua directament sobre el sistema nerviós.
PGI 2 és un potent vasodilatador de gran importància en la regulació de l'homeòstasi cardíaca. És la prostaglandina més abundant en el fluid sinovial de les articulacions artrítiques. PGD 2 està present tant en el sistema nerviós com en teixits perifèrics. Les dues prostaglandines causen edema agut i dolor.
inhibidors
L'àcid acetilsalicílic (AAC), o aspirina, va ser mercadejat a partir de 1899 per la companyia farmacèutica alemanya Bayer. El 1971, es va determinar que l'aspirina actua inhibint la síntesi de prostaglandines.
AAC forma, per acetilació, un enllaç covalent amb el lloc actiu dels enzims ciclooxigenasas (COX-1, COX-2). Aquesta reacció és irreversible, i genera un complex inactiu AAC-COX. En aquest cas, les cèl·lules han de produir noves molècules COX per reprendre la producció de prostaglandines.
La inhibició de la producció de prostaglandines redueix la inflamació i el dolor causats per elles. No obstant això, altres funcions importants també es veuen afectades.
Les prostaglandines modulen la regeneració de la mucosa gàstrica que protegeix l'estómac dels seus propis àcids i enzims. La pèrdua d'integritat d'aquesta mucosa pot causar l'aparició d'úlceres.
A més de AAC, molts altres antiinflamatoris no esteroïdals (AINE) actua inhibint la síntesi de prostaglandines mitjançant la inactivació dels enzims COX.
Diversos AINEs (entre parèntesis alguns dels seus noms comercials) d'ús comú són: acetaminofè o paracetamol (Tylenol ®), diclofenac (Voltaren ®), etodolac (Lodine ®), ibuprofèn (Motrin ®), indometacina (Indocin ®), ketoprofèn (Orudis ®), meloxicam (Movimex ®), naproxèn (Naprosyn ®), piroxicam (Feldene ®).
malalties relacionades
Els trastorns en la producció i acció de les prostaglandines estan implicats en problemes reproductius, processos inflamatoris, malalties cardiovasculars i càncer.
Les prostaglandines són molt importants en: 1) la contracció del múscul llis i la inflamació, la qual cosa afecta el cicle menstrual i la labor de part; 2) la resposta immune, cosa que afecta la implantació de l'òvul i el manteniment de l'embaràs; 3) el to vascular, la qual cosa afecta la tensió sanguínia durant l'embaràs.
Entre els problemes reproductius causats per falles en la regulació de les prostaglandines es troben dismenorrea, endometriosi, menorràgia, infertilitat, avortament espontani i hipertensió de l'embaràs.
Les prostaglandines controlen els processos inflamatoris de el cos i la contracció dels bronquis. Quan la inflamació es perllonga més del normal, pot desenvolupar artritis reumatoide, uveïtis (inflamació de l'ull) i diverses malalties al·lèrgiques, entre elles l'asma.
Les prostaglandines controlen l'homeòstasi cardiovascular i l'activitat de les cèl·lules vasculars. Quan l'activitat de les prostaglandines és defectuosa, poden presentar-infarts, trombosi, trombofília, sagnat anormal, aterosclerosisy malaltia vascular perifèrica.
Les prostaglandines tenen efectes inmunosupresivos, i poden activar carcinògens, afavorint el desenvolupament de el càncer. La sobreexpressió de l'enzim COX-2 pot accelerar la progressió tumoral.
ús clínic
Les prostaglandines van irrompre en l'escena clínica a partir de 1990. Són fonamentals per al tractament de l'glaucoma causa de la seva potent capacitat de reduir la pressió intraocular.
La prostaciclina (PGF 2) és l'inhibidor més potent que existeix de l'agregació plaquetària. També disgrega les agregacions de plaquetes ja presents en el sistema circulatori. La prostaciclina és benèfica en el tractament de pacients amb hipertensió pulmonar.
La PGE 1 i PGE 2 sintètiques es fan servir per induir el treball de part. La PGE 1 també es fa servir per mantenir obert el ductus arteriosus en casos de cardiopatia congènita infantil.
El tractament amb prostaglandines exògenes podria ajudar en casos en els quals la producció de prostaglandines endògenes és deficient.
Exemples de prostaglandines
PGE 2 és la prostaglandina present en major varietat de teixits, per la qual cosa té funcions molt variades. Intervé en la resposta a el dolor, la vasodilatació (protegeix de la isquèmia) i broncoconstricció, la protecció gàstrica (modula la secreció d'àcid i el flux sanguini de l'estómac), la producció de mucositat i la febre.
En l'endometri, la concentració de PGE 2 augmenta en la fase lútea de l'cicle menstrual, aconseguint el seu màxim durant la menstruació, indicant que aquesta prostaglandina té un paper important en la fertilitat femenina.
La PGD 2 està present en el sistema nerviós central i en teixits perifèrics. Té capacitat homeostàtica i inflamatòria. Intervé en el control de la son i la percepció de dolor. Està involucrada en la malaltia d'Alzheimer i l'asma.
PGF 2 α és present a la musculatura llisa dels bronquis, vasos sanguinis i úter. Intervé en la broncoconstricció i el to vascular. Pot causar avortaments.
Els tromboxans A 2 i B 2 (TXA 2, TXB 2) són prostaglandines presents en les plaquetes. La prostaciclina (PGF 2) és una prostaglandina present en l'endoteli arterial.
TXA 2 i TXB 2 són vasoconstrictors que promouen l'agregació de plaquetes. PGF 2 és tot el contrari. L'homeòstasi de el sistema circulatori depèn de la interacció entre aquestes prostaglandines.
referències
- Curri, SL 2005. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: a review. Journal of the American Animal Hospital Association, 41, 298-309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAIDs: Learning new tricks from old drugs. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Wolters Kluwer, Philadelphia.
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandins and the cardiovascular system: a review and update. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331-349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandins, leukotrienes and other eicosanoids - from Biogenesis to clinical application. Wiley-VCH, Weinheim.
- Miller, SB 2006. Prostaglandins in health and disease: an overview. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 36, 37-49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, I. 1983. Prostaglandins and related substances. Elsevier, Amsterdam.
- Ricciotti, I., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandins and Inflammation. Arteriosclerosi, Thrombosis, and Vascular Biology, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, Sr. 2014. Prostaglandins and its types. PharmaTutor, 2; 31-37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Fundamentals of biochemistry - life at the molecular level. Wiley, Hoboken.