El pepsinogen és el zimógeno de la pepsina, una de les principals enzims hidrolítics encarregades de realitzar la digestió de proteïnes a l'estómac de mamífers. Els zimògens o proenzimas són precursors enzimàtics inactius, és a dir, són incapaços de catalitzar les reaccions dutes a terme per les seves formes actives.
La seva activació, depèn de canvis en l'estructura tridimensional de la proteïna que donen lloc a la formació d'un lloc actiu funcional. Aquests canvis, en la majoria dels casos, coincideixen amb la ruptura proteolítica d'un segment de la proteïna.
Estructura tridimensional de la pepsina, la forma catalíticament activa de l'pepsinogen. By Jawahar Swaminathan and MSD staff at the European Bioinformatics Institute, from Wikimedia Commons
Per tant, el pepsinogen ha d'experimentar canvis estructurals per adquirir l'activitat peptidasa requerida i afavorir la digestió de proteïnes a l'estómac, després de la ingesta d'aliments.
estructura
El pepsinogen és una proteïna de 371 aminoàcids pertanyent a la gran família de proteïnases aspárticas, caracteritzades per presentar residus d'àcid aspàrtic en el seu centre actiu.
La seva estructura quaternària es va determinar per primera vegada per a la proteïna expressada en porcs mitjançant la tècnica de cristal·lografia de raigs X. El resultat va ser similar a la que exhibeix la forma madura o activa de la proteïna, la pepsina.
Així doncs, l'única diferència trobada és la presència en el pepsinogen d'un pèptid de 44 aminoàcids que es plega sobre l'esquerda de el lloc actiu. En aquesta posició, obstaculitza la interacció d'aquesta proteasa amb les proteïnes a ser degradades.
Aquest pèptid que es clivará per donar lloc a l'enzim activa, es troba situat en l'extrem amino terminal de la proteïna.
Atès que funciona només com un tap, la incapacitat de l'pepsinogen de degradar proteïnes no es deu a deformacions estructurals de centre actiu. Per contra, aquest roman amb la mateixa conformació en les dues formes de l'enzim.
En aquest sentit, val la pena destacar que l'estructura vidre de l'pepsinogen constitueix un model aproximat de l'estructura d'altres zimògens pertanyents a la gran família de proteïnases aspárticas.
funcions
A el principi de la vida, la pepsina (forma activa de l'pepsinogen) és important per a la digestió de la llet. Posteriorment, la seva funció és degradar les proteïnes de la dieta en els seus constituents (els aminoàcids) per tal de facilitar la seva fàcil absorció.
Síntesi i secreció
El pepsinogen és sintetitzat per les cèl·lules principals i les cèl·lules fúndicas de la mucosa gàstrica. Posteriorment, s'emmagatzema en vesícules secretores que romanen en el citoplasma d'aquestes cèl·lules fins al moment en què es requereixi el seu alliberament.
Per tant, la secreció d'aquest zimògen és un procés que es troba regulat. El seu alliberament de les vesícules, residents al citosol a través d'exocitosi, requereix d'estímuls hormonals i neurals. L'increment en els nivells dels enzims gàstriques secretina i gastrina, així com, d'acetilcolina, colecistoquinina, factor de creixement epidèrmic i d'òxid nítric estimulen la seva síntesi i secreció.
Addicionalment, experiments realitzats amb cèl·lules AtT20, una línia cel·lular comunament emprada en l'estudi de vies de secreció en mamífers, han demostrat que un increment d'AMP cíclic també és capaç d'induir aquesta secreció.
A més de la seva normal secreció a nivell estomacal, una quantitat relativament baixa de pepsinogen ha estat detectada tant en sang com en orina, raó per la qual ha estat denominat uropepsinógeno.
L'origen de l'uropepsinógeno, així com la funció que pot exercir en les dues localitzacions, roman sense ser determinada. No obstant això, la seva absència en pacients als quals se'ls ha extirpat de manera total l'estómac sembla indicar que el seu origen és igualment estomacal.
tipus
Dos tipus principals de pepsinogen han estat descrits fins ara: el pepsinogen I i el pepsinogen II. Tots dos tipus no presenten diferències en la seva activitat catalítica i són igualment activats per hidròlisi proteolítica dependent d'àcid clorhídric.
El pepsinogen I és sintetitzat i segregat tant per les cèl·lules principals com per les cèl·lules fúndicas de la mucosa gàstrica. Per tant, la seva secreció disminueix en pacients amb gastritis crònica atròfica, una malaltia estomacal caracteritzada per la desaparició total de les glàndules gàstriques.
A diferència d'aquest últim, el pepsinogen II (PGII) és sintetitzat per pràcticament totes les cèl·lules que formen part de la mucosa gàstrica, però de manera més prominent per les de la mucosa antral i les que integren les glàndules de Brünner presents al duodè.
En pacients amb gastritis crònica atròfica, aquest tipus de pepsinogen compensa la disminució en la secreció de pepsinogen I.
L'existència d'aquests dos tipus de pepsinogen, que només es diferencien per ser secretats per cèl·lules diferents, podria semblar redundant. No obstant això, pot ser una adaptació evolutiva per garantir la síntesi de pepsina sempre que sigui necessari.
activació
El pepsinogen adquireix activitat catalítica a l'ésser transformat en pepsina, producte de l'eliminació de l'pèptid de 44 aminoàcids present en la cavitat de el lloc actiu.
El seu funcionament òptim depèn de valors baixos de pH compresos en el rang de 1,5 a 2. En condicions fisiològiques, aquests valors són mantinguts per la secreció d'àcid clorhídric en els canals intracel·lulars.
La digestió àcida a nivell de l'estómac no té lloc en tots els animals, sent un exemple d'això són insectes, els que no tenen pepsinogen. No obstant això, els vertebrats que tenen estómac si disposen d'activitat pèptica.
El pepsinogen, el qual es troba emmagatzemat en les vesícules secretores de les cèl·lules principals, és alliberat a l'producte gàstric quan cal. Una vegada que arriba a la llum estomacal, es converteix en pepsina producte de l'ambient àcid i aquesta activa més molècules de pepsinogen.
Per acció de les fibres nervioses intrínseques i l'estimulació extrínseca vagal, la producció de pepsinogen és estimulada, així com també la de HCl, gastrina i histamina. D'altra banda, la histamina i la gastrina estimulen a les cèl·lules parietals a secretar HCl.
La pepsina, com tota endopeptidasa, actua sobre enllaços específics entre els aminoàcids de les proteïnes per generar pèptids de menor grandària.
En altres paraules; hidrolitza els enllaços peptídics interns d'una proteïna. La seva acció és més efectiva en els enllaços peptídics propers als aminoàcids aromàtics (fenilalanina, tirosina). A diferència del seu zimògen precursor, els canvis adaptatius de la pepsina en valors de pH superiors a 6 produeixen descensos irreversibles de l'activitat catalítica.
referències
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. N-terminal modification increases the neutral-pH stability of pepsin. Bioquímica. 2003; 42: 13.331-13.338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Comparison of the primary structures of Acidic proteases and their zymogens. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Textbook of Medical Phisiology. (11è ed.). USA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald I, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Principis de Medicina Interna. (16º ed.). Mèxic: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima I, Morozumi A, Fujino MA. Severe atrophic gastritis with Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Gastric Cancer. 1998; 1: 118-124.
- Lin I, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pH dependence of kinetic parameters of pepsin, Rhizopuspepsin and their active-site hydrogen bonds mutants. J Biol chem. 1992; 267: 18.413-18.418.
- Mangeat P. Acid secretion and membrane reorganitation in single gastric parietal cell in primary culture. Biology cell. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Desenvolupament de la funció secretora gàstrica. Fetal and Neonatal Physiology (Cinquena edició). Volum 1, pàg 881-888.
- Schubert ML. Gastric secretion. Current Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. The molecular and crystal structures of monoclinic perCINEMA pepsin refined at 1.8 Å resolution. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. The Epidemiology of low sèrum pepsinogen A levels and an international association with gastric cancer rates. Gastroenterology. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. The physiology of gastric acid secretion. N Engl J Med 1998; 319: 1707.