p53 és una proteïna promotora de l'apoptosi que actua com a sensor de l'estrès cel·lular en resposta a senyals hiperproliferativas, danys en l'ADN, hipòxia, escurçament dels telòmers i altres.
El seu gen va ser descrit inicialment com un oncogèn, relacionat amb diferents tipus de càncer. Ara se sap que té capacitat de supressió de tumors, però que també és essencial per a la supervivència cel·lular, fins i tot de cèl·lules cancerígenes.
Estructura de la proteïna p53 (Font: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Té la capacitat d'aturar el cicle cel·lular, permetent que la cèl·lula es ajust i sobrevisqui a danys patològics, o en cas d'un dany irreversible, pot desencadenar el suïcidi cel·lular per apoptosi o un «senescència» que atura la divisió cel·lular.
La proteïna p53 pot regular una varietat de processos cel·lulars de manera positiva o negativa, mantenint la homeòstasi en condicions estàndard.
Catalogada com un factor de transcripció, p53 actua regulant la transcripció de el gen que codifica per la quinasa dependent de ciclines p21, responsable de regular l'entrada a l'cicle cel·lular.
En condicions normals, les cèl·lules posseeixen un baix nivell de p53, ja que aquesta, abans de ser activada, es troba interactuant amb la proteïna MDM2, que actua com ubiquitina ligasa, marcant-per a la degradació en els proteosomes.
Generalment, l'estrès originat per danys a l'ADN genera un augment en la fosforilació de p53, que redueix la unió de la proteïna MDM2. Això comporta a un augment en la concentració de p53, el que li permet actuar com a factor transcripcional.
P53 s'uneix a l'ADN per exercir la seva funció com a factor transcripcional, inhibint o promovent la transcripció de gens. Tots els llocs d'ADN als quals s'uneix la proteïna es situen a la regió 5 'de les seqüències consens.
estructura
L'estructura de la proteïna p53 pot dividir-se en 3 regions:
(1) Un extrem amino, que posseeix la regió d'activació transcripcional; en ell s'ubiquen 4 dels 6 llocs de fosforilació coneguts per a la regulació de la proteïna.
(2) Una regió central, que conté blocs de seqüències altament conservades en on se situen la majoria de les mutacions oncogèniques.
Aquesta regió és necessària per a la unió específica de p53 a les seqüències d'ADN, i s'ha observat que en ella hi ha també llocs d'unió per ions metàl·lics, que semblen mantenir els arranjaments conformacionals de la proteïna.
(3) Un extrem carboxil, que conté les seqüències d'oligomerització i localització nuclear; en aquest extrem se situen altres dos llocs de fosforilació. Aquesta regió ha estat descrita pels científics com la més complexa de p53.
L'extrem carboxil de p53 conté una regió que regula negativament la capacitat d'unió específica de p53 a l'ADN.
Dins de la proteïna p53 ha cinc dominis que es conserven des dels amfibis fins als primats; un situat en l'extrem amino terminal i els altres quatre dins de la regió central.
funcions
S'han assenyalat dues funcions possibles per a la proteïna p53; la primera a la promoció de la diferenciació cel·lular i la segona com a punt de control genètic per a la detenció de l'cicle cel·lular com a resposta a el dany ocasionat a l'ADN.
La proteïna p53 indueix en els limfòcits B la diferenciació d'estadis primerencs cap etapes avançades, participa en l'arranjament de l'complex major d'histocompatibilitat.
p53 es troba en alts nivells en els túbuls seminífers testiculars, particularment en aquelles cèl·lules en l'etapa de paquitè de la meiosi, moment en què s'atura la transcripció cel·lular.
En els ovòcits i els embrions primerencs de Xenopus Iaevis també existeixen altes concentracions de la proteïna p53, el que suggereix que aquesta pogués tenir un paper crucial en el desenvolupament primerenc dels embrions.
Experiments realitzats amb ratolins genèticament modificats, per als quals va ser suprimit el gen de la proteïna p53, indiquen que la seva expressió no és indispensable per a les etapes primerenques de l'embriogènesi, però sí que té un paper important en el desenvolupament murí.
P53 s'activa per danys a l'ADN causats per altes irradiacions amb llum UV, radiació ionitzant, per la mitomicina C, l'etopòsid, per la introducció d'enzims de restricció d'ADN en els nuclis cel·lulars, i fins i tot per la transfecció d'ADN in situ.
cicle cel·lular
Si els danys a l'ADN no són reparats abans de la síntesi replicativa o la mitosi, podrien produir-se propagacions de lesions mutagèniques. p53 juga un paper fonamental com a detector de danys en el genoma i guardià de la fase G1 en el cicle cel·lular.
La proteïna p53 controla l'avanç de l'cicle cel·lular principalment mitjançant l'activació de 3 gens: AT, p53 i GADD45. Aquests formen part d'una ruta de transducció de senyals que provoquen la detenció de l'cicle cel·lular després de el dany en l'ADN.
La proteïna p53 estimula també la transcripció de el gen de p21, que s'uneix als complexos G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk i ciclina D i inhibeix les seves activitats, donant com a resultat la hipofosforilación de pRb (proteïna de retinoblastoma) i amb això la detenció de l'cicle cel·lular.
La proteïna p53 participa en la inducció de la transcripció de p21Waf1, el que resulta en la detenció de l'cicle cel·lular en G1. També pot contribuir a la detenció de l'cicle en G2, a l'induir la transcripció de GADD45, p21, 14-3-3 i a l'reprimir la transcripció de la ciclina B.
Les rutes bioquímiques involucrades en la detenció de la fase G2 de l'cicle cel·lular són regulades per cdc2, que té quatre dianes transcripcionals: p53, GADD45, p21 i 14-3-3.
L'entrada a la mitosi també és regulada per p53, ja que aquesta proteïna regula negativament l'expressió de el gen de la ciclina B1 i d'el gen cdc2. La unió d'ambdues és necessària per a l'entrada a la mitosi, es creu que això passa per garantir que les cèl·lules no s'escapin de l'bloqueig inicial.
Un altre mecanisme dependent de p53 és la unió entre p21 i l'antigen nuclear de cèl·lules en proliferació (PCNA), sent aquesta la principal subunitat complementària de l'ADN polimerasa replicativa, la qual és necessària per a la síntesi i la reparació de l'ADN.
malalties
La proteïna p53 ha estat catalogada com a "guardiana de l'genoma", "estrella de la mort", "policia bo, policia dolent", "acròbata de la tumorogènesi", entre d'altres, ja que compleix importants funcions tant en patologies com en el càncer.
Les cèl·lules canceroses generalment estan alterades i la seva supervivència i proliferació depenen d'alteracions en les vies controlades per p53.
Les alteracions més comunes observades en tumors humans es troben en el domini d'unió a l'ADN de p53, que interrompen la seva capacitat d'acció com a factor transcripcional.
Les anàlisis moleculars i immunohistoquímics de pacients amb càncer de mama han demostrat una acumulació aberrant de la proteïna p53 en el citoplasma de les cèl·lules tumorals, lluny de la seva ubicació normal (nucli), el que sembla indicar algun tipus d'inactivació funcional / conformacional de la proteïna.
L'acumulació anormal de la proteïna MDM2 reguladora de la proteïna p53 s'observa en la majoria dels tumors, especialment els sarcomes.
La proteïna viral E6 expressada pel VPH s'uneix específicament a la proteïna p53 i indueix la seva degradació.
Per als investigadors la proteïna p53 segueix sent un paradigma, ja que la majoria de les mutacions puntuals condueixen a la síntesi d'una proteïna estable, però «inactiva» en el nucli de les cèl·lules tumorals.
Síndrome de Li-Fraumeni
Com s'ha esmentat, la proteïna p53 té un paper crucial en el desenvolupament de múltiples classes de càncer, i les famílies de pacients amb la síndrome de Li-Fraumeni presenten una predisposició per a molts d'ells.
La síndrome de Li-Fraumeni va ser descrit per primera vegada el 1969. És una condició genètica hereditària el mecanisme subjacent té a veure amb diferents mutacions germinals en el gen de p53, que finalment produeixen diferents tipus de càncer en els humans.
Inicialment, aquestes mutacions es van creure responsables de tumors ossis i sarcomes de teixits tous, així com de l'carcinoma de si premenopàusic, tumors cerebrals, carcinomes neo-corticals i leucèmies; tots en pacients de diferents edats, des de juvenils fins a adults.
En l'actualitat, nombrosos estudis han demostrat que aquestes mutacions també són les causants de melanomes, tumors gàstrics i pulmonars, carcinomes pancreàtics, entre d'altres.
referències
- Aylon, I., & Oren, M. (2016). The Paradox of p53: What, How, and Why? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-15.
- Chen, J. (2016). The Cell-Cycle Arrest and Apoptotic Function of p53 in Tumor Initiation and Progression. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1-16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Years of p53 Research (1st ed.). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Wild-type p53 is a cell cycle checkpoint determinant following irradiation. Natl. Acad. Sci., 89 (August), 7491-7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). The Interplay between epigenètica changes and the p53 protein in stem cells. Genes & Development, 31, 1195-1201.
- Privis, C., & Hall, P. (1999). The p53 Pathway. Journal of Pathology, 187, 112-126.
- Privis, C., & Manfredi, J. (1993). The p53 tumor suppressor protein: meeting review. Genes & Development, 7, 529-534.
- Varley, JM (2003). Germline TP53 Mutations and Li-Fraumeni Syndrome. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Protection against Tumor Growth beyond Effects on Cell Cycle and Apoptosi. Cancer Research, 75 (23), 5001-5007.