INFLAMASOMA: ACTIVACIÓ I FUNCIONS - BIOLOGIA - 2025

El inflamasoma és un complex compost per diversos dominis proteics localitzats en el citosol cel·lular, la funció és actuar com a receptors i sensors de el sistema immune innat. Aquesta plataforma és una barrera de defensa davant de l'entrada de microorganismes patògens, el que dispara una resposta inflamatòria mediada per l'activació de la caspasa-1.

Diversos estudis en ratolins indiquen el paper de l'inflamasoma en l'aparició de malalties greus per a la salut pública. Per això, s'ha estudiat l'elaboració de drogues que afectin el inflamasoma per millorar malalties inflamatòries.

Estructura de l'Inflamasoma. By Haitao Guo, from Wikimedia Commons.

Els inflamasomas indueixen malalties inflamatòries, autoimmunes i neurodegeneratives, com ara esclerosi múltiple, Alzheimer i Parkinson. Així com també, trastorns metabòlics com l'aterosclerosi, diabetis tipus 2 i obesitat.

El seu descobriment va ser efectuat per un conjunt d'investigadors sota la direcció del Dr. Tschopp (Martinon 2002). La formació d'aquesta estructura es deu a la inducció de la resposta immune, la finalitat és l'eliminació de microorganismes patògens o funcionar com a sensor i activador de processos inflamatoris cel·lulars.

L'acoblament d'aquesta plataforma produeix l'estimulació de la procaspasa-1 o la procaspasa-11, que després originen la formació de la caspasa-1 i la caspasa-11. Aquests esdeveniments originen la producció de citocines proinflamatòries de l'tipus interleucines-1, anomenades interleucina-1 beta (IL-1β) i interleucina-18 (IL-18), que provenen de proIL-1β i proIL-18.

Els inflamasomas són importants estructures, activades per una varietat de PAMPs (patrons moleculars associats a un patogen) i DAMPs (patrons moleculars associats a un dany). Indueixen el tall i alliberament de les citocines proinflamatòries interleucina-1 beta (IL-1β) and interleucina-18 (IL-18). Es formen per un receptor amb domini d'unió a nucleòtid (NLR) o AIM2, l'ASC i la caspasa-1.

Determinació de l'inflamasoma

Els inflamasomas són soldats que apareixen en el citosol cel·lular. Aquest tipus de resposta es deu a la presència d'agents sospitosos com PAMPs i DAMPs (Lamkanfi i col, 2014). L'activació dels receptors citoplasmàtics de la família de domini d'unió a nucleòtid (NLR) origina el complex.

Alguns exemples són NLRP1, NLRP3 i NLRC4, així com també altres receptors com l'anomenat absent en melanoma 2 (AIM2). Dins d'aquest grup, el inflamasoma que s'ha avaluat en major grau és el NLRP3, per la seva gran importància fisiopatològica, en processos infecciosos i inflamatoris. També participa la proteïna adaptadora ASC i la proteïna efectora caspasa-1.

Naixement de NLRP3

El inflamasoma de NLRP3 neix en resposta a un grup de senyals que poden ser components bacterianes, fúngics, de protozoaris o virals. Així com també, altres factors com adenosina trifosfat (ATP), sílica, àcid úric, certes toxines inductores de porus, entre molts altres (Halle 2008). A la figura 1 es mostra l'estructura de NLRP3.

El inflamasoma NLRP3 és activat per senyals variades, que s'assemblen a foc artificials que s'indiquen a aquesta estructura que comenci a funcionar. Exemples són la sortida de potassi de la cèl·lula, la producció de components reactius a oxigen del mitocondri (ROS), l'alliberament de cardiolipina, ADN mitocondrial o catepsina.

Els senyals moleculars relacionades a microorganismes patògens (PAMP) o inductors de perill (DAMP), i les citocines proinflamatòries (com per exemple, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), desperten NF-kB. Aquest és el senyal per a l'activació de l'inflamasoma NLRP3. Indueix la producció de NLRP3, pro-IL1β i pro-IL-18, i de citocines proinflamatòries com IL-6, IL-8 i TNF-α, entre d'altres.

Un senyal posterior diu a l'inflamasoma NLRP3 que es encaix perquè després aparegui el complex NLRP3 / ASC / Pro-caspasa-1, que informa la caspasa-1 que s'ha d'activar. El pas posterior indueix que pro-IL-1β i pro-IL-18 madurin i s'originen IL-1β i IL-18 en les seves formes actives.

IL-1β i IL-18 són citocines que donen suport al procés inflamatori. Així mateix, en conjunt amb aquests esdeveniments, pot aparèixer apoptosi i piroptosi.

Models d'activació de NLRP3. By Rjoo317, from Wikimedia Commons.

Funcions de l'inflamasoma

El inflamosoma NLRP3 està en macròfags, monòcits, cèl·lules dendrítiques i neutròfils. Pot ser un àngel quan ataca agents infecciosos mitjançant l'activació de l'procés inflamatori. O a l'contra, un dimoni que pot induir l'avanç de diverses malalties. Això s'origina per una activació desordenada i sense control quan és afectada la seva regulació.

El inflamasoma és actor principal en esdeveniments de la fisiologia i patologia d'algunes malalties. S'ha observat que intervé en malalties associades a inflamació. Per exemple, diabetis tipus 2 i aterosclerosi (Duewell i col, 2010).

Alguns estudis mostren que les síndromes autoinflamatoris es deuen a problemes en la regulació de NLPR3, la qual cosa origina una inflamació crònica molt profunda i desordenada, a l'semblar associada a la producció d'IL-1β. Amb l'ús d'antagonistes d'aquesta citocina, la malaltia disminueix els seus efectes nocius sobre els individus afectats (Meinzer i col, 2011).

Paper dels inflamasomas en el desenvolupament de malalties

Algunes investigacions han mostrat que els inflamasomas són importants en el dany produït durant malalties hepàtiques. Imaeda i col. (2009) suggereixen que el inflamasoma NLRP3 actua en l'hepatotoxicitat per acetaminofeno. Aquests estudis observen que els ratolins amb tractament amb acetaminofeno i falta de NLRP3, presenten una menor mortalitat.

El inflamasoma NLRP3 funciona com a regulador de l'homeòstasi intestinal mitjançant la modulació de la resposta immune a la microbiota intestinal. En ratolins deficients en NLRP3 canvia la quantitat i tipus de microbiota (Dupaul-Chicoine i col, 2010).

En conclusió, el inflamasoma pot actuar de el costat bo com a plataforma molecular que atac infeccions, així com també, de el costat fosc com a activador de Parkinson, Alzheimer, diabetis mellitus tipus 2 o aterosclerosi, per esmentar només algunes.

referències

1. Strowig, T., Hainaut-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasomes in health and disease. Nature 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and Therapeutics. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz I, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to Amyloid-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer O, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 targeting drugs in familial Mediterranean fever: a casi sèries and a review of the literature. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Control of intestinal homeòstasi, colitis, and colitis-associated colorectal cancer by the inflammatory caspases. Immunity, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012