INCRETINAS: TIPUS I LA SEVA ESTRUCTURA, FUNCIONS, MECANISME D'ACCIÓ - BIOLOGIA - 2025

Les incretinas són hormones gastrointestinals que estimulen la secreció de concentracions fisiològiques d'insulina. El terme és actualment utilitzat per referir-se a dues hormones intestinals diferents, que posseeixen noms tècnics diferents: GIP o "polipèptid insulinotrópico glucosa-dependent" i GLP-1 o "pèptid 1 tipus de glucagó".

"Incretina" és una paraula i un concepte encunyat en 1932 pel fisiòleg belga Jean La Barre, qui el va introduir per definir als factors hormonals intestinals que complementaven els efectes de la secretina sobre la secreció pancreàtica endocrina.

Esquema de l'mecanisme d'acció d'algunes incretinas i els seus inhibidors (Font: Clinical Cases, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

En altres paraules, La Barre va emprar el terme incretina per denotar qualsevol hormona intestinal que, en condicions fisiològiques, fos capaç d'estimular o contribuir en la secreció de les hormones pancreàtiques com la insulina, el glucagó, el polipèptid pancreàtic (PP) i la somatostatina pancreàtica.

No obstant això, en l'actualitat el terme "incretina" s'empra només per denotar aquelles hormones capaces d'estimular la síntesi d'insulina pancreàtica dependent de glucosa, específicament a dos pèptids coneguts com GIP i GLP-1. No obstant això, l'adveniment de noves tecnologia i estudis endocrinològics més profunds podrien desvetllar molts altres pèptids amb activitats similars.

Tipus de incretinas i la seva estructura

Tradicionalment, en els éssers humans s'han definit sol dos incretinas: el polipèptid insulinotrópico glucosa-dependent (GIP) i el pèptid 1 tipus de glucagó (GLP-1); les dues hormones funcionen additivament en l'estimulació de la secreció d'insulina.

La primera d'aquestes a ser aïllada va ser el polipèptid insulinotrópico glucosa-dependent (GIP, de l'anglès Glucose-dependent Insulinotropic polypeptide). És una hormona peptídica d'uns 42 aminoàcids i que pertany a la família de pèptids glucagó-secretina.

Estructura de la incretina GIP (Font: User: Ayacop via Wikimedia Commons)

La segona incretina descoberta va ser el pèptid 1 tipus de glucagó (GLP-1, de l'anglès Glucagon-Like Peptide-1), que és un subproducte de el gen que codifica per l'hormona "proglucagón"; part de l'extrem C-terminal de la proteïna, per ser més exactes.

funcions

Inicialment, les incretinas van ser definides com els factors derivats de l'tracte intestinal que tenen la capacitat de disminuir els nivells plasmàtics de glucosa a través de l'estimulació de la secreció d'hormones pancreàtiques com la insulina i el glucagó.

Aquest concepte es va mantenir amb l'adveniment dels radioinmunoensayos, on es va confirmar una comunicació permanent entre l'intestí i el pàncrees endocrí.

Es va demostrar que l'administració oral de glucosa s'associa amb importants increments dels nivells plasmàtics d'insulina, especialment en comparació amb els resultats obtinguts amb glucosa administrada per via intravenosa.

Estímuls per a la secreció i acció de l'hormona pancreàtica insulina (Font: Daniel Walsh and Alan Sved via Wikimedia Commons)

Es pensa que les incretinas són responsables de la secreció de gairebé el 70% de la insulina plasmàtica després de l'administració oral de glucosa, ja que es tracta d'hormones secretades en resposta a la ingesta de nutrients, el que potencia la secreció d'insulina glucosa dependent.

Molts esforços s'estan realitzant en l'actualitat pel que fa a l'administració oral o intravenosa de les incretinas a pacients amb malalties com la diabetis mellitus de tipus 2 o la intolerància oral a la glucosa. Això es deu al fet que els estudis han demostrat, tot i que preliminarment, que aquestes substàncies faciliten la ràpida disminució dels nivells glucèmics després de la ingesta d'aliments.

Mecanisme d'acció

GIP: Polipèptid insulinotrópico glucosa-dependent

Aquesta incretina és produïda per les cèl·lules K de l'intestí prim (al duodè i el jejú, específicament) en resposta a la ingestió de greixos o glucosa, i s'encarrega d'incrementar la secreció d'insulina estimulada per glucosa.

L'expressió de el gen codificant per aquest factor hormonal s'ha demostrat en humans i rosegadors tant a l'estómac com en l'intestí. Els estudis realitzats amb aquesta hormona indiquen que deriva d'un precursor "proGIP" de 153 aminoàcids, que posseeix dos pèptids senyal en els seus extrems N- i C-terminals, els quals són escindits per retre un pèptid actiu de 42 residus.

La vida mitjana de l'GIP és menys de 7 minuts una vegada és sintetitzat i processat enzimàticament. Aquest pèptid és reconegut per un receptor específic, el GIPR, que està ubicat a la membrana plasmàtica de les cèl·lules de l'pàncrees, a l'estómac, a l'intestí prim, en el teixit adipós, en l'escorça adrenal, a la glàndula pituïtària, en el cor, als pulmons i en altres òrgans importants.

Quan el GIP s'uneix als seus receptors en les cèl·lules beta de l'pàncrees, aquest dispara un increment en la producció d'AMPc, també la inhibició d'uns canals de potassi ATP dependents, l'increment en el calci intracel·lular i, finalment, l'exocitosi dels grànuls d'emmagatzematge de la insulina.

A més, aquest pèptid pot estimular la transcripció gènica i la biosíntesi de la insulina, així com els altres components de les cèl·lules beta pancreàtiques per a "censar" la glucosa. Tot i que el GIP funcioni principalment com una hormona incretina, aquest també exerceix altres funcions en altres teixits com el sistema nerviós central, els ossos, entre d'altres.

GLP-1: Pèptid 1 tipus de glucagó

Aquest pèptid és produït a partir de el gen que codifica el "proglucagón", de manera que és un pèptid que comparteix prop de el 50% d'identitat amb la seqüència de l'glucagó i per això es denomina pèptid "tipus glucagó".

GLP-1, un producte proteolític postraduccional, és teixit específic i és produït per les cèl·lules L de l'intestí en resposta a la ingesta d'aliments. A l'igual que l'GIP, aquesta incretina té la capacitat d'incrementar la secreció d'insulina estimulada per glucosa.

Expressió genètica i processament

Aquest pèptid és codificat en un dels exons de el gen de l'proglucagón, que s'expressa en les cèl·lules alfa de l'pàncrees, en les cèl·lules L de l'intestí (en el ili distal) i en les neurones de la tija cerebral i l'hipotàlem.

En el pàncrees, l'expressió d'aquest gen és estimulada pel dejuni i la hipoglicèmia (baixes concentracions de glucosa en sang), i és inhibit per la insulina. En les cèl·lules intestinals, l'expressió d'el gen per al proglucagón és activada per un increment en els nivells d'AMPc i per la ingesta d'aliments.

El producte resultant de l'expressió d'aquest gen és processat postraduccionalmente en les cèl·lules L enteroendocrinas (a l'intestí prim), resultant no només en l'alliberament de l'pèptid 1 tipus de glucagó, sinó també en altres factors una mica desconeguts com la glicentina, la oxintomodulina, el pèptid 2 tipus de glucagó, etc.

Producció i acció

La ingesta d'aliments, especialment d'aquells rics en greixos i carbohidrats, estimula la secreció de l'pèptid GLP-1 a partir de les cèl·lules L enteroendocrinas intestinals (també pot ocórrer estimulació nerviosa o intervinguda per molts altres factors).

Algunes funcions de l'pèptid GLP-1 a més de la seva acció com a hormona incretina (Font: BQUB13-Cbadia via Wikimedia Commons)

En els éssers humans i en els rosegadors, aquest pèptid és alliberat cap al torrent circulatori en dues fases: després de 10 o 15 minuts de la ingestió i posteriorment als 30 o 60 minuts. La vida activa d'aquesta hormona a la sang és de menys de 2 minuts, ja que és ràpidament inactivada proteolíticament per l'enzim dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

El GLP-1 s'uneix a un receptor de membrana específic (GLP-1R) en diferents cèl·lules de el cos, incloses algunes de les cèl·lules endocrines de l'pàncrees, on estimula la secreció d'insulina dependent de glucosa.

Com?

La unió de l'GLP-1 al seu receptor en les cèl·lules beta de l'pàncrees activa la producció d'AMPc intervinguda per l'adenilat ciclasa en aquestes cèl·lules. Es produeix una inhibició directa dels canals de potassi ATP dependents, el que despolaritza la membrana de les cèl·lules.

Posteriorment incrementen els nivells de calci intracel·lular, el que és el resultat de l'influx de calci extracel·lular depenent de GLP-1 a través de canals de calci voltatge-dependents, de l'activació de canals catiònics no selectius i per la mobilització de les reserves de calci intracel·lulars.

També incrementa la síntesi mitocondrial d'ATP, el que afavoreix la despolarització. Més tard els canals de potassi voltatge-dependents es tanquen, prevenint la repolarització de les cèl·lules beta i, finalment, ocorre l'exocitosi dels grànuls d'emmagatzematge d'insulina.

En el sistema gastrointestinal, la unió de l'GLP-1 als seus receptors té un efecte inhibitori sobre la secreció d'àcids gàstrics i el buidatge gàstric, el que atenua l'increment dels nivells sanguinis de glucosa associats amb la ingesta alimentària.

referències

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahren, B. (2011). Physiology of incretins in health and disease. The review of diabetic studies: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Differentiating Incretin Therapies Based on Structure Activity, and Metabolism: Focus on Liraglutide. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). El rol dels incretins in glucose homeòstasi and diabetis treatment. Pharmacological reviews, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetis, Obesity and Metabolism, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). The origin and understanding of the incretin concept. Frontiers in Endocrinology, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretins, insulin secretion and type 2 diabetis mellitus. Diabetologia, 47 (3), 357-366