HEPARÁN SULFAT: FUNCIONS, SÍNTESI, RELACIÓ AMB MALALTIES - BIOLOGIA - 2025

El heparán sulfat és un proteoglicano de la matriu extracel·lular. A més, existeix en la superfície cel·lular de diverses cèl·lules, entre elles els fibroblasts cutanis i la paret de l'aorta. El heparán sulfat pot trobar-se de forma lliure o creant una varietat de proteoglicans de heparán sulfat (HSPG).

Entre els HSPG que es coneixen hi ha els que formen part de les membranes cel·lulars (sindecans), els que estan ancorats a la membrana cel·lular (glipicanos) i els que constitueixen la matriu extracel·lular (perlecán, agrina i col·lagen XVIII).

Estructura química de l'heparán sulfat: Font: Roland Mattern

El heparán sulfat, a l'igual que l'heparina, forma part de la família dels glicosaminoglicans. De fet, estructuralment són molt similars, però les petites diferències fan que tinguin funcions diferents.

Està compost per abundants unitats d'àcid D-glucurònic amb subunitats de N-acetilglucosamina de forma repetida i alternada. També conté residus de D-glucosaminos que poden estar sulfatades o acetilades.

El heparán sulfat és capaç d'unir-se de forma molt específica a certes proteïnes, sent aquestes trucades HSBP per les sigles en anglès (heparan Sulfate-Binding Proteins).

Les HSBP són un conjunt heterogeni de proteïnes, cadascuna relacionada amb processos fisiològics diferents com són: el sistema immunològic, les proteïnes estructurals de la matriu extracel·lular, l'acoblament cel·lular, la morfogènesi, el metabolisme lipídic o la reparació cel·lular, entre d'altres.

En aquest sentit, es poden esmentar algunes de les estructures que s'uneixen a l'heparán sulfat: citocines, quimiocines, factors de la coagulació, factors de creixement, proteïnes de l'complement, fibres de col·lagen, vitronectina, fibronectina, receptors transmembrana (TLR4) o proteïnes d'adhesió cel·lular, entre d'altres.

funcions

El heparán sulfat en la matriu extracel·lular és capaç d'interactuar amb diverses molècules, com ara proteïnes de la pròpia matriu i factors de creixement.

Es diu que el heparán sulfat pot actuar de 1) forma lliure 2) o unida a les HSBP en la matriu extracel·lular o en la superfície de les membranes cel·lulars, depenent de les circumstàncies i les necessitats.

Quan actua de manera lliure aquest es fragmenta adoptant una forma soluble. El heparán sulfat és útil en la inflamació o en processos de dany tissular, de manera que contribueix a la reparació de el teixit en condicions fisiològiques.

A nivell de les cèl·lules dendrítiques és capaç d'unir-se i activar els receptors TLR4. Això desencadena que la cèl·lula dendrítica es maduri i exerceixi les seves funcions com a cèl·lula presentadora d'antigen.

Els fibroblasts cardíacs per la seva banda també posseeixen aquests receptors ia aquest nivell la seva activació promou l'augment de interleuquina -1ß (IL1- ß) i l'expressió de receptors ICAM-1 i VCAM-1. Això evidencia que participa activament en la reparació de el teixit cardíac.

D'altra banda, el heparán sulfat protegeix la integritat de l'endoteli vascular. Entre les accions més destacades a aquest nivell es troben: regula la quantitat de lípids en l'endoteli, emmagatzema factors de creixement i participa en la unió de l'enzim superòxid dismutasa sobre l'endoteli (acció antioxidant).

Totes aquestes funcions eviten que hi hagi extravasació de les proteïnes a l'espai extravascular.

síntesi

El heparán sulfat és sintetitzat per la majoria de les cèl·lules, especialment pels fibroblasts.

No obstant això, es creu que les cèl·lules endotelials de la paret vascular juguen un paper fonamental en la regulació de la coagulació i dels processos trombòtics.

S'ha vist que moltes de les seves accions tenen a veure amb la inhibició de l'agregació i activació plaquetària i dissolució de l'coàgul per l'activació de l'plasminogen.

Per això, es creu que aquestes cèl·lules sintetitzen a el menys 5 tipus de heparán sulfat i algunes d'elles s'uneixen a certs factors de la coagulació. Entre els enzims involucrats en la síntesi de l'heparán sulfat estan, les glicosiltransferases, les sulfotransferasas i la epimerasa.

Heparán sulfat i càncer

Tant el heparán sulfat com els proteoglicans de heparán sulfat (HSPG) estan involucrats en diversos mecanismes que afavoreixen algunes patologies oncogèniques.

A més, s'ha vist que hi ha una sobreexpressió de HSPG en les cèl·lules de càncer de mama, pàncrees o còlon, entre d'altres.

Entre els factors involucrats es troben, desordres en la biosíntesi de l'heparán sulfat i de les HSGP, canvis estructurals de les dues molècules, intervenció en la regulació de l'apoptosi, estimulació de l'evasió d'sistema immune, augment de la síntesi de les heparanasas.

Desordres de la biosíntesi i canvis estructurals

Es creu que un desordre en la biosíntesi de l'heparán sulfat o els canvis estructurals dels HSPG poden influir en l'aparició i progrés de certs tipus de neoplàsies i tumors sòlids.

Un dels mecanismes d'inducció oncogènica és la sobreestimulació dels receptors de l'factor de creixement de fibroblasts per part de la HSPG modificats; augmentant d'aquesta manera la capacitat mitòtica i síntesi d'ADN de les cèl·lules canceroses (angiogènesi tumoral).

Així mateix, actua sobre l'estimulació de receptors de el factor de creixement derivat de plaquetes, amb similar conseqüència.

Regulació de l'apoptosi

També s'ha descobert que el heparán sulfat i els HSPG tenen un paper fonamental en la regulació de l'apoptosi de les cèl·lules, així com també en la senescència cel·lular (envelliment).

Evasió de el sistema immune

Un altre mecanisme involucrat és la capacitat de suprimir la resposta cel·lular, afavorint la progressió de l'tumor a causa de l'evasió d'sistema immune.

A més, els proteoglicans de heparán sulfat poden servir com a biomarcadors de la presència de el càncer i al seu torn poden ser usats com a blanc per a la immunoteràpia amb anticossos específics o altres fàrmacs.

També influeixen en la immunitat innata, ja se sap que les cèl·lules NK s'activen en contra de les cèl·lules canceroses quan s'uneixen als HSGP, mitjançant el reconeixement de lligant pel receptor de citotoxicitat natural (NCR).

No obstant això, les cèl·lules canceroses promouen un augment dels enzims heparanasas, el que genera la disminució de la interacció dels receptors de les cèl·lules assassines NK amb el HSGP (NCR-HSPG).

Augment de la diferenciació cel·lular

Finalment, les estructures de heparán sulfat i de HSPG modificats es relacionen amb l'estat de diferenciació cel·lular. Se sap que, les cèl·lules que sobreexpressen molècules d'heparán sulfat modificades disminueixen la capacitat de diferenciar-se i augmenten la capacitat de proliferar.

Degradació de l'heparán sulfat

L'augment de la síntesi de certs enzims, com ara heparanasas, metaloproteinasas, així com també l'acció d'espècies reactives d'oxigen i dels leucòcits, actuen degradant tant a l'heparán sulfat com als HSPG.

L'augment de les heparanasas destrueix la integritat de l'endoteli i augmenta la probabilitat que ocorri metàstasi cancerosa.

Receptor per virus

Es creu que el peptidoglicà de heparán sulfat pot estar involucrat en la fixació de virus de VPH en la superfície cel·lular. No obstant això, encara hi ha moltes controvèrsies a l'respecte.

En el cas de l'herpesvirus el panorama està molt més clar. El herpesvirus posseeix proteïnes de superfície denominades VP7 i VP8 que s'uneixen als residus de heparán sulfat en la superfície cel·lular. Posteriorment, ocorre la fusió.

D'altra banda, en la infecció pel dengue, la unió de virus a la cèl·lula és afavorida per les càrregues negatives que posseeix el heparán sulfat, el que atrau el virus.

Aquest és usat com un coreceptor, facilitant l'acostament de virus a la superfície cel·lular, per després unir-se a un receptor que li permeti l'entrada de virus a la cèl·lula (endocitosi).

Un mecanisme similar ocorre en el cas de virus sincitial respiratori, ja que la proteïna G de superfície de virus s'uneix a l'heparán sulfat, per després unir-se a l'receptor de quimiocina (CX3CR1). És així com el virus aconsegueix entrar a la cèl·lula hospedera.

Heparán sulfat i la seva relació amb la malaltia d'Alzheimer i Parkinson

En l'estudi d'aquestes malalties els investigadors han trobat que hi ha una degradació o alteració intracel·lular de les fibril·les de la proteïna Tau, quan aquestes s'uneixen als peptidoglicanos de heparán sulfat.

El mecanisme sembla ser similar a la degradació produïda pels prions. Això origina trastorns neurodegeneratius denominades tauopatías i sinucleïnopaties.Aquest, com ara l'Alzheimer, malaltia de Pick, Parkinson o malaltia de Huntington, entre d'altres.

referències

1. «Heparán sulfat.» Viquipèdia L'enciclopèdia lliure. 8 abr 2019, 14:35 UTC. 5 ago 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. heparan Sulfate and heparan Sulfate Proteoglycans in Cancer Initiation and Progression. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 483. Disponible from: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. heparan sulfats: estudis estructurals i modificacions químiques. 1992. Tesi presentada per obtenir el grau de Doctor en Ciències Químiques de la Universitat de Buenos Aires. Disponible a: bibliotecadigital.
4. García F. Fonaments de immunobiologia. 1997. Primera edició. Universitat Nacional Autònoma de Mèxic. Disponible a: books.google.co.ve
5. «Tauopatía.» Viquipèdia L'enciclopèdia lliure. 7 nov 2018, 09:37 UTC. 9 ago 2019, 14:45 es.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Virus de l'dengue: estructura i cicle viral. Infect. 2011; 15 (1): 33-43. Disponible a: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. És la patogènia de virus sincitial respiratori humà un factor de risc per al desenvolupament d'asma infantil? Revista de la Facultat de Medicina de la UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Disponible a: medigraphic.com