GLOBÓSIDOS: ESTRUCTURA, BIOSÍNTESI, FUNCIONS I PATOLOGIES - BIOLOGIA - 2025

Els globósidos són un tipus d'esfingolípids pertanyents a l'heterogènia família dels glucoesfingolípidos i estan caracteritzats per tenir a les estructures un grup polar compost per glicanos de complexa estructura units a un esquelet de ceramida per un enllaç B-glicosídic.

Es classifiquen dins de la sèrie "globus" dels glucoesfingolípidos per la presència d'una estructura central de la forma general Galα4Galβ4GlcβCer, i generalment la seva nomenclatura es basa en el nombre i el tipus de residus ensucrats dels caps polars.

Estructura general d'un Globósido (Font: BQmUB2010017, via Wikimedia Commons)

A diferència d'altres esfingolípids, els globósidos són constituents normals de les membranes cel·lulars d'òrgans sistèmics no nerviosos de molts mamífers. Per exemple els ronyons, l'intestí, els pulmons, les glàndules suprarenals i els eritròcits.

Com tots els lípids de membrana, els globósidos tenen importants funcions estructurals en la formació i ordenament de les bicapes lipídiques.

No obstant això ia diferència dels seus contraparts acídiques o fosforilades, la funció dels globósidos no es relaciona tant amb la producció de molècules senyalitzadores, sinó més aviat amb la seva participació com a part dels glicoconjugats a la membrana plasmàtica.

estructura

Comparteixen algunes similituds estructurals i funcionals amb els altres membres de el grup dels glucoesfingolípidos: cerebròsids, gangliòsids i sulfatidas; entre elles la composició de l'esquelet principal i els subproductes del seu metabolisme.

No obstant això, els globósidos difereixen dels glucoesfingolípidos acídics (com els gangliòsids) respecte a la càrrega dels seus grups polars carbohidratados, ja que són elèctricament neutres a pH fisiològic, el que sembla tenir fortes implicacions en les seves funcions com a part de la matriu extracel·lular.

Aquests grups de cap polar tenen normalment més de dues molècules de sucre, entre els que comunament es troben la D-glucosa, la D-galactosa i la N-acetil-D-galactosamina, i en menor proporció la fucosa i la N -acetilglucosamina.

Tal com el que passa amb els altres esfingolípids, els globósidos poden ser molècules molt diverses, bé sigui tenint en compte les múltiples combinacions d'àcids grassos units a l'esquelet de esfingosina o les possibles variacions de les cadenes d'oligosacàrids de la porció hidrofílica.

biosíntesi

La ruta comença amb la síntesi de ceramida en el reticle endoplasmàtic (ER). Primer es forma l'esquelet d'esfingosina per condensació d'una L-serina i un palmitoil-CoA.

La ceramida es genera posteriorment per acció dels enzims ceramides sintases, que condensen una altra molècula d'àcid gras-CoA amb l'esquelet d'esfingosina en el carboni de la posició 2.

Encara en el ER, les ceramides produïdes poden ser modificades per l'addició d'un residu de galactosa per formar galacto ceramides (GalCer), o poden en el seu lloc de ser transportades a el complex de Golgi bé per l'acció de proteïnes de transferència de ceramides (CERT) o per mitjà de transport vesicular.

En el complex de Golgi les ceramides poden ser glicosilades per produir gluco ceramides (GlcCer).

Addició de complexitat

La GlcCer és produïda a la cara citosòlica de l'Golgi d'hora. Després pot ser transportada cap a la cara luminal de l'complex i ser glicosilada subseqüentment per enzims glicosidases específiques que generen glucoesfingolípidos més complexos.

Els precursors comuns de tots els glucoesfingolípidos són sintetitzats en el complex de Golgi per acció de les glicosiltransferases a partir de GalCer o GlcCer.

Aquests enzims transfereixen carbohidrats específics a partir dels sucres nucleòtids adequats: UDP-glucosa, UDP-galactosa, CMP-àcid siàlic, etc.

Quan la GlcCer passa pel sistema de trànsit vesicular de l'Golgi és galactosilada per produir lactosilceramida (LacCer). La LacCer és el punt de ramificació a partir de el qual són sintetitzats els precursors dels altres glucoesfingolípidos, és a dir, la molècula a la qual s'addicionen posteriorment més residus sucres polars neutres. Aquestes reaccions són catalitzades per globósido-sintases específiques.

ubicació

Aquests lípids es troben principalment en teixits humans. A l'igual que molts glucoesfingolípidos, els globósidos estan enriquits a la cara externa de la membrana plasmàtica de moltes cèl·lules.

Són particularment importants en els eritròcits humans, on representen el tipus principal de Glicolípid de la superfície cel·lular.

A més, com s'ha assenyalat anteriorment, són part del conjunt de glicoconjugats de les membranes plasmàtiques de molts òrgans no-nerviosos, principalment els ronyons.

funcions

Les funcions dels globósidos no han estat esclarides completament fins a la data, però se sap que algunes espècies incrementen la proliferació i motilitat cel·lular, en contrast amb la inhibició d'aquests esdeveniments causada per alguns gangliòsids.

Un globósido tetra glicosilat, el GB4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), funciona en el reconeixement lloc-sensible de pertorbacions estructurals dels eritròcits durant els processos d'adhesió cel·lular.

Estudis recents han determinat la implicació de l'GB4 en l'activació de proteïnes ERK en línies cel·lulars de carcinomes, el que podria significar la seva participació en la iniciació tumoral. Aquestes proteïnes pertanyen a la cascada de senyalització de proteïnes quinases activades per mitògens (MAPK), que consisteixen en els elements Raf, MEK i ERK.

S'ha reportat la seva participació com a receptors per a algunes toxines bacterianes de la família Shiga, concretament el globósido Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), també conegut com CD77, expressat en cèl·lules B immadures; també com a receptors per al factor d'adhesió a VIH (gp120) i semblen tenir implicacions en certs tipus de càncer i altres malalties.

patologies relacionades

Existeixen nombrosos tipus de lipidosis en els éssers humans. Els globósidos i les seves rutes metabòliques estan relacionats amb dues malalties en particular: la malaltia de Fabry i la malaltia de Sandhoff.

Malaltia de Fabry

Es refereix a un desordre sistèmic hereditari lligat a l'sexe, vist per primera vegada en pacients amb múltiples taques violetes a la regió umbilical. Afecta òrgans com els ronyons, el cor, els ulls, les extremitats, part de el sistema gastrointestinal i nerviós.

És producte d'un defecte metabòlic en l'enzim ceramida trihexosidasa, encarregada de la hidròlisi de la trihexosiceramida, un intermediari de l'catabolisme dels globósidos i gangliòsids, el que origina una acumulació d'aquests glicolípids en els teixits.

Malaltia de Sandhoff

Aquesta patologia va ser descrita inicialment com una variant de la malaltia de Tay-Sachs, relacionada amb el metabolisme dels gangliòsids, però aquesta presenta també l'acumulació de globósidos a les vísceres. És un desordre hereditari amb patrons autosòmics recessius que destrueix progressivament neurones i medul·la espinal.

Té a veure amb l'absència de les formes A i B de l'enzim β- N -acetil hexosaminidasa causa de mutacions en el gen HEXB. Aquests enzims són les encarregades d'un dels passos de degradació d'alguns glucoesfingolípidos.

referències

1. Bieberich, I. (2004). Integration of glycosphingolipid metabolism and cell-fate decisions in cancer and stem cells: Review and Hypothesis. Glycoconjugate Journal, 21, 315-327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Enzymatic Defect in Fabry 's Disease. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163-1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., & Russo, D. (2013). Glycosphingolipids: synthesis and functions. The FEBS Journal, 280, 6338-6353.
4. Eto, I., & Suzuki, K. (1971). Brain sphingoglycolipids in Krabbe 's globoid cell leukodystrophy. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR, & Grant, Cwm (1997). Globoside es a Membrane Receptor: A Consideration of Oligosaccharide Communication with the Hydrophobic Domain †. Biochemistry, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Sphingolipid and glycosphingolipid Metabolic pathways in the era of sphingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globoside promotes activation of ERK by interaction with the epidermal growth factor receptor. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141-1148.
8. US Department of Health & Human Services (2008). Genetics Home Reference Sandhoff disease. Retrieved from www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). A New Variant of Sandhoff 's Disease. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, I., & Ogiu, T. (1981). Sandhoff Disease. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503-512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, I. (2018). Polar lipids in cosmetics: recent trends in extraction, separation, analysis and main applications. Phytochem Rev, 7, 1-32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Structure of Main Globoside of Human Erythrocytes. The Journal of Biochemistry, 52 (3).