- estructura
- A nivell gènic
- A nivell proteic
- Mecanisme d'acció
- Unió en receptors tipus I
- Receptors tipus II
- funció
- inhibidors
- Inhibidors "naturals" no farmacològics
- referències
El factor de necrosi tumoral (TNF), també conegut com caquectina, és una proteïna produïda naturalment en les cèl·lules fagocítiques o macròfags de el cos humà i d'altres animals mamífers. És una citoquina molt important que participa tant en processos fisiològics normals com en diversitat de processos patològics corporals.
El seu descobriment data de fa poc més de 100 anys, quan W. Coley va emprar extractes bacterians crus per tractar tumors en diferents pacients i va trobar que aquests extractes tenien la capacitat d'induir la necrosi d'aquests tumors, a el mateix temps que desencadenaven una reacció inflamatòria sistèmica en els pacients.
Factor de necrosi tumoral alfa de ratolí (Font: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
El principal estimulador "pro-inflamatori" activat pels extractes bacterians empleats per Coley va ser identificat el 1975, a l'demostrar-se que un factor proteic en el sèrum dels pacients tractats causava la lisi tumoral, d'on va sorgir el nom que identifica aquest grup de proteïnes (TNF-α).
Aproximadament 10 anys després, el 1984, el gen del "factor de necrosi tumoral" va ser aïllat i caracteritzat, i per la mateixa data es va aïllar i purificar una altra proteïna similar en els limfòcits T, a la qual es va denominar "linfotoxina T alfa" (TLα), que posteriorment va ser renombrada com a factor TNF-β.
En l'actualitat s'han definit nombroses proteïnes similars a l'TNF originalment descrit, les quals conformen la família de proteïnes TNF (tipus factor de necrosi tumoral) i en la qual s'inclouen les proteïnes TNF-α, TNF-β, el lligant CD40 (CD40L), el lligant Fas (FasL) i moltes altres.
estructura
A nivell gènic
El gen codificant per a la proteïna TNF-α es troba en el cromosoma 6 (cromosoma 17 en rosegadors) i el que codifica per la proteïna TNF-β precedeix l'anterior en els dos casos (humans i rosegadors). Aquests dos gens es troben en una sola còpia i tenen una mida aproximada de 3 kb.
En vista que la seqüència corresponent a la regió promotora d'el gen TNF-α posseeix diversos llocs d'unió per a un factor de transcripció conegut com el "factor nuclear kappa B" (NF-κB), molts autors consideren que la seva expressió depèn d'aquest factor.
La regió promotora d'el gen TNF-β, d'altra banda, té una seqüència d'unió per a una altra proteïna coneguda com "grup d'alta mobilitat 1" (HMG-1, de l'anglès High Mobility Group 1).
A nivell proteic
S'han descrit dues formes d'el factor de necrosi tumoral alfa, una que es troba unida a la membrana (mTNF-α) i una altra que sempre és soluble (sTNF-α). El factor de necrosi tumoral beta, en canvi, hi ha únicament en una forma soluble (sTNF-β).
En els éssers humans, la forma membranal de l'TNF-α consisteix en un polipèptid de poc més de 150 residus aminoacídics, els quals estan units a una seqüència "líder" de 76 aminoàcids addicionals. Té un pes molecular aparent d'uns 26 kDa.
La translocació d'aquesta proteïna cap a la membrana ocorre durant la seva síntesi i aquesta forma és "convertida" en la forma soluble (17 kDa) per un enzim conegut com "l'enzim convertidor de TNF-α", capaç de transformar mTNF-α en sTNF -α.
Mecanisme d'acció
Les proteïnes pertanyents a el grup de el factor de necrosi tumoral (TNF) exerceixen les seves funcions principalment gràcies a la seva associació amb receptors específics en les cèl·lules de el cos humà i d'altres animals.
Hi ha dos tipus de receptors per a les proteïnes TNF en les membranes plasmàtiques de gran part de les cèl·lules corporals, amb excepció dels eritròcits: els receptors tipus I (TNFR-55) i els receptors tipus II (TNFR-75).
Tots dos tipus de receptors comparteixen una homologia estructural respecte a el lloc d'unió extracel·lular per les proteïnes TNF i també s'uneixen a aquestes amb una afinitat equivalent. Difereixen, llavors, en les rutes de senyalització intracel·lulars que activen un cop ha passat el procés d'unió de lligant-receptor.
Mort cel·lular o supervivència mitjans per les proteïnes TNF. A mà esquerra el gràfic es mostra la ruta apoptòtica ia mà dreta la ruta de «supervivència» (Font: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) via Wikimedia Commons)
La interacció lligant-receptor d'el TNF amb qualsevol dels seus receptors promou la unió de tres receptors a un trímer soluble de TNF-α (trimerització dels receptors), i aquesta interacció desencadena les respostes cel·lulars tot i que només 10% dels receptors estan ocupats.
Unió en receptors tipus I
La unió lligand-receptor amb els receptors tipus I serveix com a "plataforma de reclutament" d'altres proteïnes senyalitzadores en els dominis citosòlics dels receptors (la porció interna). Entre aquestes proteïnes, la primera a "arribar" és la proteïna TRADD o proteïna amb domini de mort associada amb el receptor TNFR-1 (de l'anglès TNFR-1-associated death domain protein).
Via de senyalització de TNFR1. Les línies grises discontínues representen múltiples passos.
Posteriorment es recluten altres tres mediadors addicionals: la proteïna d'interacció amb el receptor 1 (RIP1, de l'anglès Receptor-interacting protein 1), la proteïna amb domini de mort associada a Fas (FADD, de l'anglès Fas-associated death domain protein) i el factor 2 associat amb el receptor de TNF (TRAF2, de l'anglès TNF-receptor-associated factor 2).
Receptors tipus II
Quan el TNF s'uneix als receptors tipus II, això resulta en el reclutament directe de la proteïna TRAF2, que recluta al seu torn a la proteïna TRAF1. Aquestes proteïnes activen les rutes de les proteïnes MAPK (de l'anglès Mitogen-activated Protein Kinase), molt importants des del punt de vista de senyalització intracel·lular en els eucariotes.
Moltes de les rutes de senyalització que són activades després de la unió dels factors TNF als seus receptors es relacionen també amb l'activació de factors de transcripció específics, els quals desencadenen les respostes comunes que han estat descrites com a "efectes" biològics de les proteïnes TNF.
funció
La proteïna TNF-α és produïda principalment pels macròfags de el sistema immune, mentre que la proteïna TNF-β és produïda pels limfòcits T. No obstant això, s'ha demostrat que altres cèl·lules de el cos també produeixen aquests factors, encara que en menor proporció.
El factor de necrosi tumoral ha estat molt estudiat per les seves implicacions en processos fisiològics normals, així com en processos patològics inflamatoris aguts i crònics, en malalties autoimmunes i en processos inflamatoris relacionats amb diversos tipus de càncer.
Aquestes proteïnes es vinculen amb la ràpida pèrdua de pes en els pacients que pateixen infeccions bacterianes agudes, que pateixen de càncer i que passen per un "xoc" sèptic.
Tres activitats biològiques diferents han estat descrites per al factor de necrosi tumoral:
- citotoxicitat enfront de cèl·lules tumorals
- supressió de la lipoproteïna lipasa dels adipòcits (LPL) i
- reducció de l'potencial de repòs de la membrana dels miòcits (cèl·lules musculars).
La forma membranal de l'TNF-α promou la citotoxicitat i ha estat implicada en les activitats paracrinas de l'TNF en certs teixits.
Quan un estímul com una endotoxina bacteriana és percebut, aquesta forma és tallada proteolíticament en un polipèptid més curt (17 kDa), el qual pot associar-se no covalentment amb altres tres polipèptids iguals i formar un trímer amb forma de campana que correspon a la forma més activa de l'TNF en el sèrum i altres fluids corporals.
Entre les seves funcions biològiques, les proteïnes TNF poden contribuir, a més, en l'activació i migració de limfòcits i leucòcits, així com promoure la proliferació cel·lular, la diferenciació i l'apoptosi.
inhibidors
Molts metges tractants recepten inhibidors de les proteïnes TNF a pacients amb malalties autoimmunes (teràpia anti-TNF). Entre aquestes substàncies estan: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab i certolizumab pegol.
La forma d'ús més comú és mitjançant injeccions subcutànies a les cuixes o l'abdomen, i fins i tot es practica la infusió venosa directa. Tot i el molt que algunes d'aquestes substàncies puguin ajudar a determinats pacients, hi ha alguns efectes adversos associats amb el seu ús, entre els quals destaquen un increment en el risc de contraure infeccions com la tuberculosi o altres infeccions fúngiques.
Inhibidors "naturals" no farmacològics
Alguns fragments "tallats" dels receptors membranals de les proteïnes TNF (tipus I i tipus II) han també coneguts com les proteïnes d'unió a l'TNF (TNF-BPs, de l'anglès Tumor Necrosi Factor Binding Proteins) han estat detectades en l'orina de pacients malalts de càncer, sida o sèpsia.
En alguns casos, aquests fragments inhibeixen o neutralitzen l'activitat de les proteïnes TNF, ja que eviten la interacció lligant-receptor.
Altres inhibidors "naturals" de les proteïnes TNF s'han detectat en alguns productes vegetals derivats de la cúrcuma i la magrana, tot i que encara es realitzen estudis a l'respecte.
referències
- Baud, V., & Karin, M. (2001). Signal transduction by tumor necrosis factor and its Relatives. Trends in cell biology, 11 (9), 372-377.
- Chu, WM (2013). Tumor necrosis factor. Cancer letters, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, I. (2014). Tumor necrosis factor inhibitors-state of knowledge. Archives of medical science: AMS, 10 (6), 1175.
- Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Tumor necrosis factor: A pleiotropic cytokine and therapeutic target. Annual review of medicine, 45 (1), 491-503.
- Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Structure and function of tumor necrosi factor (TNF) at the cell surface. In Handbook of cell signaling (pp. 265-275). Academic Press.