ESFINGOLÍPIDS: CARACTERÍSTIQUES, FUNCIONS, GRUPS, SÍNTESI - BIOLOGIA - 2025

Els esfingolípids representen una de les tres grans famílies de lípids presents en les membranes biològiques. A l'igual que els glicerofosfolípids i els esterols, són molècules anfipáticas amb una regió polar hidrofílica i una regió apolar hidrofòbica.

Van ser descrits per primera vegada en 1884 per Johann LW Thudichum, qui va descriure tres esfingolípids (l'esfingomielina, els cerebròsids i la cerebrosulfatida) que pertanyen a les tres classes diferents que es coneixen: fosfoesfingolípidos, glucoesfingolípidos neutres i acídics.

Alejandro Porto, via Wikimedia Commons

A diferència dels glicerofosfolípids, els esfingolípids no estan construïts sobre una molècula de glicerol 3-fosfat com esquelet principal, sinó que són compostos derivats de l'esfingosina, 1 aminoalcohol amb una llarga cadena hidrocarbonada unida per un enllaç amida.

En termes de complexitat i diversitat es coneixen a l'almenys 5 tipus de bases diferents per als esfingolípids en els mamífers. A aquestes bases es poden unir més de 20 tipus d'àcids grassos diferents, amb longituds i graus de saturació variables, a més de les múltiples variacions en els grups polars que es poden donar.

Les membranes biològiques posseeixen al voltant de 20% d'esfingolípids. Aquests tenen variades i importants funcions en les cèl·lules, des estructurals fins transducció de senyals, i control de diferents processos de comunicació cel·lular.

La distribució d'aquestes molècules varia depenent de la funció de la orgànul on es trobin, però normalment la concentració d'esfingolípids és molt més gran en la monocapa externa de la membrana plasmàtica que fa a la monocapa interna ia altres compartiments.

En els éssers humans existeixen al menys 60 espècies d'esfingolípids. Molts d'ells són importants components de les membranes de les cèl·lules nervioses, mentre que altres juguen importants papers estructurals o participen en la transducció de senyals, reconeixement, diferenciació cel·lular, patogènesi, mort cel·lular programada, entre d'altres.

I structura

Estructura general dels esfingolípids. LHcheM, from Wikimedia Commons

Tots els esfingolípids deriven d'una L-serina, que és condensada amb un àcid gras de cadena llarga per formar la base esfingoide, també coneguda com a base de cadena llarga (LCB).

Les bases més comunes són la esfinganina i l'esfingosina, que difereixen entre si només en la presència d'un doble enllaç trans entre els carbonis 4 i 5 de l'àcid gras de la esfingosina.

Els carbonis 1, 2 i 3 de la esfingosina són estructuralment anàlegs als carbonis de l'glicerol dels glicerofosfolípids. Quan per enllaços amida s'uneix un àcid gras a l'carboni 2 de la esfingosina, es produeix una ceramida, que és una molècula molt similar a l'diacilglicerol i representa el esfingolípid més senzill.

Els àcids grassos de cadena llarga que constitueixen les regions hidrofòbiques d'aquests lípids poden ser molt diversos. Les longituds varien de 14 a 22 àtoms de carboni que poden tenir diferents graus de saturació, usualment entre els carbonis 4 i 5.

A les posicions 4 o 6 poden tenir grups hidroxils i dobles enllaços en altres posicions o fins i tot ramificacions com a grups metil.

Característiques

Les cadenes d'àcids grassos unides per enllaços amida a les ceramides són comunament saturats, i tendeixen a ser de major longitud que les que es troben en els glicerofosfolípids, el que sembla ser crucial per a l'activitat biològica d'aquests.

Una característica distintiva d'l'esquelet dels esfingolípids és que poden tenir càrrega neta positiva a pH neutre, rar entre les molècules lipídiques.

No obstant això, el pK a de el grup amino és baix respecte a una amina simple, entre 7 i 8, de manera que una porció de la molècula no està carregada a pH fisiològic, el que pogués explicar el moviment "lliure" d'aquests entre les bicapes.

La classificació tradicional dels esfingolípids sorgeix de les múltiples modificacions que pot patir la molècula de ceramida, sobretot pel que fa a les substitucions dels grups del cap polar.

funcions

Els esfingolípids són essencials en animals, plantes i fongs, així com en alguns organismes procariotes i virus.

-Funcions estructurals

Els esfingolípids modulen les propietats físiques de les membranes, incloent la seva fluïdesa, gruix i curvatura. Modular aquestes propietats també els atorga influència directa sobre l'organització espacial de les proteïnes de membrana.

A les «basses» lipídiques

En les membranes biològiques poden detectar micro dominis dinàmics amb menor fluïdesa formats per molècules de colesterol i esfingolípids denominades basses lipídiques.

Aquestes estructures ocorren naturalment i mantenen estreta relació amb proteïnes integrals, receptors de superfície cel·lular i proteïnes de senyalització, transportadors i altres proteïnes amb àncores de glicosilfosfatidilinositol (GPI).

-Funcions de senyalització

Tenen funcions com a molècules senyalitzadores que actuen com a segons missatgers o com lligands secretats per als receptors de la superfície cel·lular.

Com missatgers secundaris poden participar en la regulació de l'homeòstasi de l'calci, creixement cel·lular, tumorogènesi i supressió de l'apoptosi. A més, l'activitat de moltes proteïnes de membrana integrals i perifèriques depèn de la seva associació amb esfingolípids.

Moltes interaccions intercel·lulars i de la cèl·lula amb el seu entorn depenen de l'exposició dels diferents grups polars dels esfingolípids cap a la cara externa de la membrana plasmàtica.

La unió dels glucoesfingolípidos i les lectines és crucial per a l'associació de la mielina amb els axons, l'adhesió de neutròfils a l'endoteli, etc.

Subproductes del seu metabolisme

Els esfingolípids de senyalització més importants són les bases de cadena llarga o les esfingosinas i les ceramides, així com els seus derivats fosforilats, com ara la esfingosina 1-fosfat.

Els productes de el metabolisme de molts esfingolípids activen o inhibeixen múltiples blancs aigües avall (proteïnes quinases, fosfoproteïnes fosfatases i altres), que controlen comportaments cel·lulars tan complexos com el creixement, la diferenciació i l'apoptosi.

-Com receptors en la membrana

Alguns patògens empren glucoesfingolípidos com a receptors per intervenir la seva entrada a les cèl·lules hostes o per lliurar factors de virulència a les mateixes.

S'ha demostrat que els esfingolípids participen en múltiples esdeveniments cel·lulars com la secreció, endocitosi, quimiotaxi, neurotransmissió, angiogènesi i inflamació.

Estan involucrats també en el tràfic de membranes, de manera que influencien la internalització de receptors, l'ordenament, moviment i la fusió de les vesícules secretores en resposta a diferents estímuls.

Grups d'esfingolípids

Hi ha tres subclasses d'esfingolípids, totes derivades de la ceramida i que difereixen entre si pels grups polars, a saber: les esfingomielines, els glicolípids i els gangliòsids.

esfingomielines

Esfingomileina. Negre: esfingosina. Vermell: fosfocolina. Blau: àcid gras.

Aquests contenen fosfocolina o fosfoetanolamina com a grup de cap polar, de manera que es classifiquen com fosfolípids juntament amb els glicerofosfolípids. S'assemblen, per descomptat, a les fosfatidilcolinas en estructura tridimensional i en propietats generals ja que no tenen càrrega en els seus caps polars.

Es troben presents en les membranes plasmàtiques de les cèl·lules animals i són especialment abundants a la mielina, una beina que envolta i aïlla els axons d'algunes neurones.

Glucolípidos o glucoesfingolípidos neutres (sense càrrega)

Glicolípid. Wpcrosson, from Wikimedia Commons

Es troben primordialment a la cara externa de la membrana plasmàtica i posseeixen un o més sucres com a grup de cap polar units directament a l'hidroxil de l'carboni 1 de la porció ceramida. No posseeixen grups fosfat. Ja que a pH 7 no tenen càrrega, reben el nom de glicolípids neutres.

Els cerebrósidos tenen una sola molècula de sucre unida a la ceramida. Els que contenen galactosa es troben en membranes plasmàtiques de cèl·lules de teixits no nerviosos. Els globósidos són glucoesfingolípidos amb dos o més sucres, normalment D-glucosa, D-galactosa o N-acetil-D-galactosamina.

Gangliòsids o glucoesfingolípidos acídics

Estructura de gangliósido GM1

Aquests són els esfingolípids més complexos. Posseeixen oligosacàrids com a grup de cap polar i un o més residus d'àcid N-acetilmurámico terminals, anomenat també àcid siàlic. L'àcid siàlic aporta als gangliòsids la càrrega negativa a pH 7, que els distingeix dels glucoesfingolípidos neutres.

La nomenclatura d'aquesta classe d'esfingolípids depèn de la quantitat de residus d'àcid siàlic presents en la porció oligosacárida del cap polar.

síntesi

La molècula base de cadena llarga o esfingosina, és sintetitzada al reticle endoplasmàtic (ER) i l'addició de el grup polar al capdavant d'aquests lípids passa posteriorment al complex de Golgi. En mamífers, alguna síntesi d'esfingolípids pot ocórrer també en la mitocòndria.

Després de completar la seva síntesi en el complex de Golgi, els esfingolípids són transportats cap a altres compartiments cel·lulars a través de mecanismes mitjans per vesícules.

La biosíntesi dels esfingolípids consisteix de tres esdeveniments fonamentals: la síntesi de les bases de cadena llarga, la biosíntesi de les ceramides per la unió d'un àcid gras a través d'un enllaç amida, i finalment, la formació dels esfingolípids complexos per mitjà de la unió dels grups polars en el carboni 1 de la base esfingoide.

A més de la síntesi de novo, els esfingolípids també poden formar-se pel recanvi o reciclatge de les bases de cadena llarga i les ceramides, que poden alimentar el pool d'esfingolípids.

Síntesi de l'esquelet de ceramida

La biosíntesi de la ceramida, l'esquelet dels esfingolípids, comença amb la condensació descarboxilativa d'una molècula d'palmitoil-CoA i una L-serina. La reacció és catalitzada per una serina palmitoil transferasa (SPT) heterodimèrica, dependent de fosfat piridoxal i el producte és la 3-ceto dihidroesfingosina.

Aquest enzim és inhibit per β-halo-L-alaninas i L-cicloserinas. En llevats està codificada per dos gens, mentre que en mamífers existeixen tres gens per aquest enzim. El lloc actiu es troba a la cara citoplasmàtica de l'reticle endoplasmàtic.

El paper d'aquesta primera enzim està conservat en tots els organismes estudiats. No obstant això, hi ha algunes diferències entre les taxa que tenen a veure amb la ubicació subcel·lular de l'enzim: la de bacteris és citoplasmàtica, la de llevats, plantes i animals està en el reticle endoplasmàtic.

La 3-cetoesfinganina és subseqüentment reduïda per la 3-cetoesfinganina reductasa depenent de NADPH per produir esfinganina. La dihidroceramida sintasa (esfinganina N-acil transferasa) acetila després la esfinganina per produir dihidroceramida. La ceramida es forma després per la dihidroceramida dessaturasa / reductasa, que insereix un doble enllaç trans en la posició 4-5.

En els mamífers hi ha nombroses isoformes de ceramides sintases, cadascuna unint una cadena específica d'àcids grassos a les bases de cadenes llargues. Per tant, les ceramides sintases i altres enzims, les elongasas, proveeixen la principal font de diversitat dels àcids grassos en els esfingolípids.

Formació d'esfingolípids específics

La esfingomielina és sintetitzada per la transferència d'una fosfocolina des de la fosfatidilcolina fins a la ceramida, alliberant diacilglicerol. La reacció uneix les rutes de senyalització d'esfingolípids i glicerofosfolípids.

La ceramida fosfoetanolamina és sintetitzada a partir de la fosfatidiletanolamina i la ceramida en una reacció anàloga a la de la síntesi d'esfingomielina, i una vegada formada pot ser metilada a esfingomielina. Les inositol fosfat ceramides són formades per transesterificació a partir de l'fosfatidilinositol.

Els glucoesfingolípidos són modificats principalment en el complex de Golgi, on enzims glicosiltransferases específiques participen de l'addició de les cadenes oligosacáridas a la regió hidrofílica de l'esquelet ceramida.

metabolisme

La degradació dels esfingolípids és realitzada pels enzims glucohidrolasas i esfingomielinasas, que són les encarregades de remoure les modificacions dels grups polars. D'altra banda, les ceramidasas regeneren les bases de cadena llarga a partir de les ceramides.

Els gangliòsids són degradats per un conjunt d'enzims lisosómicas que catalitzen l'eliminació pas a pas de les unitats de sucre, produint a al final una ceramida.

Una altra via de degradació consisteix en la internalització dels esfingolípids en vesícules endocítiques que són enviades de nou cap a la membrana plasmàtica o transportades cap als lisosomes on són degradats per hidrolases àcides específiques.

No tots les bases de cadena llarga són reciclades, el retícuo endoplasmàtic posseeix una ruta per la degradació terminal d'aquests. Aquest mecanisme de degradació consisteix en una fosforilació en comptes de acilació de les LCBs, donant lloc a molècules senyalitzadores que poden ser substrats solubles per enzims liasas que tallen les LCBs-fosfat per generar aciloaldehídos i fosfoetanolamina.

Regulació

El metabolisme d'aquests lípids és regulat en diversos nivells, un d'ells és el de les enzims encarregats de la síntesi, les seves modificacions postraduccionals i els mecanismes al·lostèrics de les mateixes.

Alguns mecanismes de regulació són mòbil-específics, bé per controlar el moment de el desenvolupament cel·lular en el qual són produïts o en resposta a senyals específics.

referències

1. Bartke, N., & Hannun, I. (2009). Bioactive Sphingolipids: Metabolism and Function. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sphingolipid Homeòstasi in the Endoplasmic Reticulum and Beyond. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, & Hannun, JA (2004). The complex life of simple sphingolipids. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., & Campopiano, DJ (2018). Sphingolipid biosynthesis in man and microbes. Natural Product Reports, 35 (9), 921-954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). The metabolism and function of sphingolipids and glycosphingolipids. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270-2284.
6. Lodish et, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5th ed.). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membrane structural biology: with biochemical and biophysical foundations. Cambridge University Press. Retrieved from www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Sphingolipid and glycosphingolipid Metabolic pathways in the era of sphingolipidomics. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger Principis de Bioquímica. Edicions Omega (5th ed.).
10. Vance, JE, & Vance, DE (2008). Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes. In New Comprehensive Bioquímica Vol. 36 (4th ed.). Elsevier.