- Característiques
- producció
- En el fetus
- En l'adult
- Regulació de la producció d'eritropoetina
- Mecanisme d'acció
- Sobre qui actua l'EPO?
- Com actua?
- funcions
- En la prevenció de lesions
- En l'apoptosi
- Funcions en altres sistemes
- referències
La eritropoetina, hemopoyetina o EPO és una glicoproteïna amb funcions hormonals (citoquina) encarregada de control de la proliferació, diferenciació i supervivència de les cèl·lules progenitores dels eritròcits o glòbuls vermells a la medul·la òssia, és a dir, de l'eritropoesi.
Aquesta proteïna és un dels diversos factors de creixement que controlen els processos hematopoètics pels quals es formen, a partir d'un petit grup de cèl·lules mare pluripotencials, les cèl·lules que es troben a la sang: tant eritròcits com glòbuls blancs i limfòcits. És a dir, les cèl·lules dels llinatges mieloide i limfoide.
Esquema representant l'hemopoesi, on s'inclou el procés de formació dels eritròcits o Eritropoyesis, on actua l'eritropoetina (Font: OpenStax College via Wikimedia Commons)
La seva importància rau en la importància funcional que tenen les cèl·lules que ajuda a multiplicar, diferenciar i madurar, ja que els eritròcits s'encarreguen de l'transport d'oxigen des dels pulmons cap als diferents teixits de el cos.
La eritropoetina va ser el primer factor de creixement que es va clonar (el 1985), i en l'actualitat la seva administració per al tractament reeixit de l'anèmia produïda per falles renals està aprovada per l'Administració Americana de Drogues i Aliments (FDA).
La noció que l'eritropoesi és controlada per un factor humoral (factor soluble present en la circulació) va ser proposada fa més de 100 anys per Carnot i DEFLANDRE a l'estudiar els efectes positius sobre l'increment dels percentatges de cèl·lules vermelles en conills tractats amb sèrum d'animals anèmics.
No obstant això, no va ser sinó fins a 1948 quan Bonsdorff i Jalavisto van introduir el terme "eritropoetina" per descriure el factor humoral amb una implicació específica sobre la producció dels eritròcits.
Característiques
La eritropoetina és una proteïna de la família de les glicoproteïnes. És estable a pH àcids i té aproximadament 34 kDa de pes molecular.
Posseeix al voltant de 193 aminoàcids, que inclouen una regió N-terminal hidrofòbica de 27 residus, que és eliminada mitjançant processament co-traduccional; i un residu d'arginina en la posició 166 que també es perd, de manera que la proteïna en circulació té 165 aminoàcids.
En la seva estructura pot apreciar-se la formació de dos ponts disulfurs entre els residus de cisteïna presents en les posicions 7-161 i 29-33, que estan lligats al seu funcionament. Es compon més o menys d'un 50% d'hèlixs alfa, que aparentment participen en la formació d'una regió o porció globular.
Posseeix 40% de carbohidrats, representats per tres cadenes d'oligosacàrids N-unides a diferents residus d'àcid aspàrtic (Asp), i una cadena O-unida a un residu de serina (Ser). Aquests oligosacàrids es componen principalment de fucosa, mannosa, N-acetil glucosamina, galactosa i àcid N-acetil neuramínico.
La regió carbohidratada de l'EPO compleix diversos rols:
- És essencial per a la seva activitat biològica.
- La protegeix de degradació o danys causat per radicals lliures d'oxigen.
- Les cadenes d'oligosacàrids són requerides per a la secreció de la proteïna madura.
En els humans, el gen que codifica aquesta proteïna es localitza en la meitat de el braç llarg de l'cromosoma 7, a la regió Q11-q22; es troba en una sola còpia en una regió de 5.4kb i posseeix cinc exons i 4 introns. Els estudis d'homologia indiquen que la seva seqüència comparteix 92% d'identitat amb la d'altres primats i 80% amb la d'alguns rosegadors.
producció
En el fetus
Durant el desenvolupament fetal, l'eritropoetina és produïda principalment en el fetge, però s'ha determinat que, durant aquest mateix estadi, el gen que codifica per aquesta hormona també s'expressa abundantment en la regió mitjana de les nefrones de ronyó.
En l'adult
Després de l'naixement, en el que podrien considerar-se tots els estadis postnatals, l'hormona és produïda essencialment en els ronyons. Concretament, per les cèl·lules de l'escorça i de la superfície dels corpuscles renals.
El fetge també participa en la producció d'eritropoetina en les etapes postnatals, d'on s'excreta més o menys el 20% de l'contingut total d'EPO en circulació.
Altres òrgans "extra renals" on s'ha detectat la producció d'eritropoetina inclouen les cèl·lules endotelials perifèriques, les cèl·lules musculars llises vasculars i les cèl·lules productores d'insulina.
També se sap que en el sistema nerviós central hi ha alguns centres de secreció d'EPO, entre ells l'hipocamp, l'escorça, les cèl·lules endotelials cerebrals i els astròcits.
Regulació de la producció d'eritropoetina
La producció d'eritropoetina no és directament controlada per la quantitat de glòbuls vermells a la sang, sinó pel subministrament d'oxigen en els teixits. Una deficiència d'oxigen en els teixits estimula la producció d'EPO i dels seus receptors en el fetge i els ronyons.
Aquesta activació de l'expressió gènica mediada per la hipòxia és producte de l'activació de la ruta d'una família de factors de transcripció coneguda com factor 1 induïble per hipòxia (HIF-1, de l'anglès hypoxia-induïble factor 1).
La hipòxia, llavors, indueix la formació de molts complexos proteics que compleixen funcions diferents en l'activació de l'expressió de l'eritropoetina, i que s'uneixen directament o indirectament a factors que tradueixen el senyal d'activació a promotor de el gen EPO, estimulant la seva transcripció.
Altres factors estressants com la hipoglucèmia (baixa concentració de sucre en sang), augments de l'calci intracel·lular o la presència d'espècies reactives d'oxigen, també disparen la ruta dels HIF-1.
Mecanisme d'acció
El mecanisme d'acció de l'eritropoetina és força complex i depèn, principalment, de la seva capacitat d'estimular diferents cascades de senyalització implicades en la proliferació cel·lular, que es relacionen, al seu torn, amb l'activació d'altres factors i hormones.
En el cos humà d'un adult saludable ha un equilibri entre la producció i la destrucció dels glòbuls vermells o eritròcits, i l'EPO participa en el manteniment d'aquest balanç per mitjà de la substitució dels eritròcits que desapareixen.
Quan la quantitat d'oxigen disponible en els teixits és molt baixa, l'expressió de el gen codificant per a la eritropoetina augmenta en els ronyons i al fetge. L'estímul també pot donar-se per grans altituds, hemòlisi, condicions d'anèmia severa, hemorràgies o exposició perllongada a monòxid de carboni.
Aquestes condicions generen un estat d'hipòxia, el que fa que la secreció de l'EPO augmenti, es produeixi major nombre de cèl·lules vermelles i la fracció de reticulòcits en circulació, que són una de les cèl·lules progenitores dels eritròcits, també augmenti.
Sobre qui actua l'EPO?
A la eritropoesi, l'EPO participa principalment en la proliferació i diferenciació de les cèl·lules progenitores compromeses en el llinatge dels glòbuls vermells (progenitors eritrocíticos), però també activa la mitosi en els proeritroblastos i en els eritroblastos basòfils, i també accelera l'alliberament de els reticulòcits de la medul·la òssia.
El primer nivell a què funciona la proteïna és en la prevenció de la mort cel·lular programada (apoptosi) de les cèl·lules precursores formades en la medul·la òssia, el que aconsegueix per interacció inhibitòria amb els factors implicats en aquest procés.
Com actua?
Les cèl·lules que responen a la eritropoetina posseeixen un receptor específic per a aquesta que es coneix com a receptor d'eritropoyetina o EpoR. Una vegada que la proteïna forma un complex amb el seu receptor, el senyal és transferida cap a l'interior de la cèl·lula: cap al nucli.
El primer pas per a la transferència del senyal és un canvi conformacional que es dóna després de la unió de la proteïna amb el seu receptor, que està, a el mateix temps, unit a altres molècules receptores que s'activen. Entre elles, hi ha la Janus-tirosina kinasa 2 (Jack-2).
Entre algunes de les rutes que s'activen aigües avall, després que Jack-2 mitjana la fosforilació dels residus de tirosina de el receptor EpoR, hi ha la ruta de les MAP quinases i de la proteïna quinasa C, que activen factors de transcripció que incrementen l'expressió de gens específics.
funcions
A l'igual que molts factors hormonals en els organismes, l'eritropoetina no està restringida a una sola funció. Això s'ha anat dilucidant a través de nombroses investigacions.
A més d'actuar com a factor de proliferació i diferenciació dels eritròcits, que són essencials per al transport de gasos a través de l'torrent sanguini, l'eritropoetina sembla complir algunes funcions addicionals, no necessàriament relacionades amb l'activació de la proliferació i diferenciació cel·lulars.
En la prevenció de lesions
Estudis han suggerit que l'EPO prevé lesions cel·lulars i, encara que no es coneixen amb exactitud els seus mecanismes d'acció, es creu que pot prevenir els processos apoptòtics produïts per tensió d'oxigen reduïda o absent, excito toxicitat i exposició a radicals lliures.
En l'apoptosi
S'ha estudiat la seva participació en la prevenció de l'apoptosi per interacció amb factors determinants en les cascades de senyalització: Janus-tirosina quinasa 2 (Jak2), caspasa 9, caspasa 1 i caspasa 3, glicogen sintasa quinasa-3β, factor d'activació de proteases apoptòtiques 1 (Apaf-1) i altres.
Funcions en altres sistemes
Participa en la inhibició de la inflamació cel·lular a l'inhibir algunes citoquines proinflamatòries com la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosi tumoral alfa (TNF-α) i la proteïna quimio-atraient de monòcits 1.
En el sistema vascular s'ha demostrat que col·labora en el manteniment de la seva integritat i en la formació de nous capil·lars a partir de gots existents en zones sense vasculatura (angiogènesi). A més, prevé la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica durant lesions.
Es creu que estimula la neovascularització postnatal a l'incrementar la mobilització de les cèl·lules progenitores des de la medul·la òssia cap a la resta de el cos.
Té un important paper en el desenvolupament de les cèl·lules neurals progenitores a través de l'activació de l'factor nuclear KB, que promou la producció de les cèl·lules mare nervioses.
Actuant en concert amb altres citocines, l'EPO té una funció "moduladora" en el control de les rutes de proliferació i diferenciació dels megacariòcits i els granulòcits-monòcits.
referències
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology (5th ed.). New York: Thieme.
- Jelkmann, W. (1992). Erythropoietin: Structure, Control of Production, and Function. Physiological Reviews, 72 (2), 449-489.
- Jelkmann, W. (2004). Molecular Biology of erythropoietin. Internal Medicine, 43 (8), 649-659.
- Jelkmann, W. (2011). Regulation of erythropoietin production. J. Physiol., 6, 1251-1258.
- Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biology of erythropoietin. Haematologica, 83, 724-732.
- Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). New Avenues of Exploration for erythropoietin. JAMA, 293 (1), 1-6.