- Característiques
- estructura
- funcions
- evolució
- implicacions clíniques
- Limfoproliferativa lligada a X
- Agammaglobulinemia lligada a l'cromosoma X
- Síndrome de Noonan
- referències
El domini SH2 (Src homology 2) és un domini proteic altament conservat en l'evolució i present en més de 100 proteïnes diferents, sent la més destacada l'oncoproteïna src, involucrada en el procés de transducció de senyals dins de la cèl·lula.
La funció de l'domini és la unió a seqüències de tirosines fosforilades en proteïnes blanc; aquesta unió desencadena una sèrie de senyals que regulen l'expressió dels gens. També s'ha trobat aquest domini en l'enzim tirosina fosfatasa.
Generalment els dominis SH2 són trobats juntament amb altres dominis que han estat associats amb vies de transducció de senyals. Una de les interaccions més comunes és la connexió amb el domini SH2 i SH3, que sembla estar implicat en regular la interacció amb seqüències riques en prolina.
Les proteïnes poden contenir un sol domini SH2 o més d'un, com és el cas de la proteïna GAP i la subunitat p85 de l'fosfoinositol 3-quinases.
El domini SH2 ha estat àmpliament estudiat per la indústria farmacèutica per tal de generar drogues per combatre malalties com càncer, al·lèrgies, malalties autoimmunes, asma, SIDA, osteoporosi, entre d'altres.
Característiques
El domini SH2 consisteix en uns 100 aminoàcids connectats a dominis catalítics. L'exemple més obvi són els enzims tirosina quinasa, les quals s'encarreguen de catalitzar la transferència d'un grup fosfat provinent de l'ATP als residus d'aminoàcids tirosines.
A més, els dominis SH2 s'han reportat en dominis no catalítics com CRK, grb2 / sem5 i NCK.
Els dominis SH2 són presents en els eucariotes superiors i s'ha suggerit que també apareixen en llevats. Pel que fa als bacteris, en Escherichia coli s'ha reportat un mòdul que recorda als dominis SH2.
La proteïna src és la primera tirosina quinasa descoberta, que quan muta probablement està implicada en la regulació de l'activitat de quinases i també en fomentar les interaccions d'aquestes proteïnes amb altres components dins de la cèl·lula.
Posterior a la descoberta dels dominis a la proteïna scr, el domini SH2 va ser identificat en un nombre important de proteïnes molt variades, que inclouen proteïnes tirosina quinases i factors de transcripció.
estructura
Les estructura de l'domini SH2 ha estat develada per l'ús de tècniques com difracció de raigs X, cristal·lografia i NMR (ressonància magnètica nuclear), trobant patrons comuns en les estructura secundària dels dominis SH2 estudiats.
El domini SH2 posseeix cinc motius altament conservats. Un domini genèric es compon de centre de fulles β amb petites porcions adjacents de fulles β antiparalela, flanquejades de dos α hèlix.
Els residus d'aminoàcids d'un costat del full ia la regió N terminal αA estan implicats en la coordinació de la unió dels pèptids. No obstant això, la resta de les característiques de les proteïnes és força variable entre els dominis estudiats.
En la porció carboni terminal es troba un residu d'isoleucina en la tercera posició i forma una butxaca hidrofòbic en la superfície de l'domini SH2.
Una característica important és l'existència de dues regions, cadascuna amb una funció particular. La zona situada entre la primera hèlix α i la làmina β és el lloc de reconeixement de la fosfotirosina.
Així mateix, la regió entre la làmina β i l'hèlix α de l'carboni terminal formen una regió encarregada d'interaccionar amb els residus de l'carboni terminal de la fosfotirosina.
funcions
La funció de l'domini SH2 és el reconeixement de l'estat de fosforilació en els residus de l'aminoàcid tirosina. Aquest fenomen és crucial en la transducció de senyals, quan una molècula situada a l'exterior de la cèl·lula és reconeguda per un receptor en la membrana i processada a l'interior cel·lular.
La transducció de senyals és un esdeveniment de summa importància en la regulació, en el qual la cèl·lula respon a canvis en el seu ambient extracel·lular. Aquest procés ocorre gràcies a la transducció de senyals externs contingudes en certs missatgers moleculars a través de la seva membrana.
La fosforilació de la tirosina comporta a l'activació seqüencial d'interaccions proteïna-proteïna, que porta com a resultat el canvi en l'expressió de gens o l'alteració de la resposta cel·lular.
Les proteïnes que contenen els dominis SH2 estan involucrades en vies regulatòries relacionades amb processos cel·lulars indispensables, com el rearreglo de l'citoesquelet, l'homeòstasi, respostes immunes i el desenvolupament.
evolució
La presència de l'domini SH2 ha estat reportada en l'organisme primitiu unicel·lular Monosiga brevicollis. Es pensa que aquest domini va evolucionar com una unitat de senyalització invariable amb l'aparició de la fosforilació de la tirosina.
S'especula que la disposició ancestral el domini servia per dirigir a les quinases cap als seus substrats. Així, amb l'increment de la complexitat en els organismes, els dominis SH2 van adquirir noves funcions en el curs de l'evolució, com la regulació al·lostèrica de l'domini catalític de les quinases.
implicacions clíniques
Limfoproliferativa lligada a X
Alguns dominis SH2 mutats han estat identificats com a causants de malalties. Les mutacions en el domini SH2 en SAP causa la malaltia limfoproliferativa lligada a X, que provoca un augment elevat de la sensibilitat a certs virus i amb això ocorre una proliferació descontrolada de cèl·lules B.
La proliferació es genera perquè la mutació dels dominis SH2 causa falles en les vies de senyalització entre les cèl·lules B i T, el que comporta a les infeccions virals i a l'creixements descontrolat de les cèl·lules B. Aquesta malaltia posseeix un elevat índex de mortalitat.
Agammaglobulinemia lligada a l'cromosoma X
De la mateixa manera, mutacions puntals en el domini SH2 de la proteïna quinasa de Bruton són les causants d'una condició anomenada agammaglobulinemia.
Aquesta condició està lligada a el cromosoma X, es caracteritza per la manca de cèl·lules B i per una disminució contundent de les concentracions d'immunoglobulines.
Síndrome de Noonan
Finalment, les mutacions en la regió N terminal de l'domini SH2 en la proteïna tirosina fosfatasa 2 són les causants de la síndrome de Noonan.
Aquesta patologia es caracteritza principalment per cardiopaties, baixa estatura a causa de la disminució de la velocitat de creixement i anomalies facials i esquelètiques. A més, la condició pot presentar retard mental i psicomotor en una cambra dels casos estudiats.
referències
- Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Bioquímica. Reverté.
- Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domains: modulators of nonreceptor tyrosine kinase activity. Current Opinion in Structural Biology, 19 (6), 643-649.
- Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh Domains: Structure, Mechanisms and Applications. Springer.
- Sawyer, TK (1998). Src homology-2 domains: Structure, mechanisms, and drug discovery. Peptide Science, 47 (3), 243-261.
- Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signaling proteins. Current opinió in genetics & development, 4 (1), 25-30.