SUCCINAT DESHIDROGENASA: ESTRUCTURA, FUNCIÓ, REGULACIÓ, MALALTIES - BIOLOGIA - 2025

S uccinato deshidrogenasa (SDH), també conegut com el complex II de la cadena transportadora d'electrons, és un complex proteic mitocondrial amb activitat enzimàtica que funciona tant en cicle de Krebs com en la cadena transportadora d'electrons (respiració cel·lular).

És un enzim que està present en totes les cèl·lules aeròbiques. En els eucariotes es tracta d'un complex estretament associat amb la membrana mitocondrial interna, mentre que en els procariotes es troba a la membrana plasmàtica.

Esquema general d'el complex mitocondrial succinat deshidrogenasa (Font: Myself, based on Fvasconcellos vectorization. / Public domain, via Wikimedia Commons)

El complex succinat deshidrogenasa, descobert al voltant de 1910 i purificat per primera vegada en 1954 per Singer i Kearney, ha estat extensament estudiat per diversos motius:

- funciona tant en el cicle de Krebs (cicle de l'àcid cítric o cicle dels àcids tricarboxílics) com en la cadena transportadora d'electrons (catalitza l'oxidació de succinat a fumarat)

- la seva activitat és regulada per diferents activadors i inhibidors i

- és un complex associat amb: ferro no lligat a un grup hemo, sofre làbil i dinucleòtids de flavina adenina (FAD)

És codificat pel genoma nuclear i s'ha comprovat que mutacions en els quatre gens que codifiquen cadascuna de les seves subunitats (A, B, C i D) resulten en diversos quadres clínics, és a dir, poden ser bastant negatives des del punt de vista de la integritat física dels éssers humans.

estructura

El complex enzimàtic succinat deshidrogenasa està format per quatre subunitats (heterotetrámero) codificades pel genoma nuclear, de manera que és l'únic complex de fosforilació oxidativa en la cadena transportadora d'electrons que no posseeix cap subunitat codificada pel genoma mitocondrial.

A més, aquest complex és l'únic que no bomba protons a través de la membrana mitocondrial interna durant la seva acció catalítica.

D'acord amb estudis realitzats en base a el complex enzimàtic de cèl·lules cardíaques porcines, el complex succinat deshidrogenasa consisteix en:

- una " cap " hidrofílica que s'estén des de la membrana mitocondrial interna cap a la matriu mitocondrial i

- una " cua " hidrofòbica que està embeguda en la membrana mitocondrial interna i que posseeix un petit segment que es projecta cap a l'espai intermembrana soluble del mitocondri

Estructura de l'complex succinat deshidrogenasa (Font: Zephyris at the English language Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)

Estructura de la porció hidrofílica

El cap hidrofílica està composta per les subunitats SdhA (70 kDa) i SdhB (27 kDa) (Sdh1 i Sdh2 en llevats) i aquesta comprèn el centre catalític de l'complex.

Les subunitats SdhA i SdhB contenen els cofactors redox que participen en la transferència d'electrons cap a la ubiquinona (coenzim Q10, molècula que transporta electrons entre els complexos respiratoris I, II i III).

La subunitat SdhA posseeix un cofactor FAD (un coenzim que participa en reaccions d'òxid-reducció) unit covalentment a la seva estructura, just en el lloc d'unió per al succinat (el principal substrat de l'enzim).

La subunitat SdhB té 3 centres ferro-sofre (Fe-S) que intervenen la transferència d'electrons cap a la ubiquinona. Un dels centres, 2Fe-2S, és a prop de el lloc FAD de l'subunitat SdhA i els altres (4Fe-4S i 3Fe-4S) són adjacents a el primer.

Cal destacar que els estudis estructurals indiquen que la subunitat SdhB forma la interfase entre el domini catalític hidrofílic i el domini de "àncora" a la membrana (hidrofòbic) de l'complex.

Estructura de la porció hidrofòbica

El domini membranal de el complex, com es va dir, consisteix en les subunitats SDHC (15 kDa) i SDHD (12-13 kDa) (Sdh3 i Sdh4 en llevats), que són proteïnes integrals de membrana formades, cadascuna, per 3 hèlixs transmembranales.

Aquest domini conté una porció hemo b unida a la interfase entre les subunitats SDHC i SDHD, on cadascuna proveeix un dels dos lligands d'histidina que les mantenen unides.

En aquest enzim s'han detectat dos llocs d'unió per ubiquinona: un de gran afinitat i un altre de baixa afinitat.

El lloc d'alta afinitat, conegut com Qp (p per proximal) es troba de cara cap a la matriu mitocondrial i està format per residus d'aminoàcids específics ubicats a les subunitats SdhB, SDHC i SDHD.

El lloc de baixa afinitat, també anomenat Qd (d per distal) està, en la porció de la membrana mitocondrial interna on s'insereix el complex, més a prop de l'espai intermembrana, és a dir, més lluny de la matriu de l'orgànul.

En conjunt, el complex total té un pes molecular proper als 200 kDa i s'ha determinat que té una relació de 4.2-5.0 nanomoles de flavina per cada mil·ligram de proteïna i de 2-4 g de ferro per cada mol d'flavina.

funció

El complex enzimàtic succinat deshidrogenasa compleix una important funció en la mitocòndria, ja que no només participa en el cicle de Krebs (on participa en la degradació de l'acetil-CoA), sinó que també forma part de la cadena respiratòria, fonamental per a la producció d'energia en forma d'ATP.

En altres paraules, és un enzim clau per al metabolisme intermediari i la producció aeròbica d'ATP.

- S'encarrega de l'oxidació de l'succinat a fumarat en el cicle de l'àcid cítric

- Alimenta el complex III de la cadena transportadora d'electrons amb els electrons derivats de l'oxidació de l'succinat, el que ajuda a reduir oxigen i formar aigua

- El transport d'electrons genera un gradient electroquímic a través de la membrana mitocondrial interna, el que afavoreix la síntesi d'ATP

Com a alternativa, els electrons poden ser emprats per reduir molècules d'un "pool" de ubiquinonas, produint els equivalents reductors necessaris per reduir anions superòxid que s'originen de la mateixa cadena respiratòria o que provenen de fonts exògenes.

Complex Succinat Deshidrogenasa (Font: Johnhfst / Public domain, via Wikimedia Commons)

Com actua?

La subunitat A del complex (la qual està unida covalentment a la coenzim FAD) s'uneix als substrats, fumarat i succinat, així com als seus reguladors fisiològics, l'oxalacetat (inhibidor competitiu) i l'ATP.

L'ATP desplaça la unió entre el oxalacetat i el complex SDH i, llavors, els electrons que són "passats" des del succinat cap a la subunitat SdhA són transferits cap als grups d'àtoms de ferro i sofre presents a la subunitat SdhB per mitjà de la coenzim FAD.

Des de la subunitat B, aquests electrons arriben als llocs hemo b de les subunitats SDHC i SDHD, des d'on són "entregats" a coenzims quinones a través dels seus llocs d'unió a quinones.

El flux electrònic des del succinat a través d'aquests transportadors i fins l'acceptor final, que és l'oxigen, està acoblat a la síntesi de 1.5 molècules d'ATP per cada parell electrònic a través de la fosforilació lligada a la cadena respiratòria.

Defectes en l'enzim

S'ha reportat que mutacions en el gen que codifica per a la subunitat A del complex succinat deshidrogenasa poden causar encefalopaties durant la infància, mentrestant les mutacions en els gens que codifiquen les subunitats B, C i D s'han associat amb la formació de tumors.

Regulació

L'activitat de l'complex succinat deshidrogenasa pot ser regulada per modificacions posttraduccionals com la fosforilació i la acetilació, encara que també pot ocórrer inhibició de el lloc actiu.

L'acetilació d'alguns residus de lisina pot disminuir l'activitat d'aquest enzim i aquest procés és dut a terme per un enzim deacetilasa coneguda com SIRT3; la fosforilació té el mateix efecte sobre l'enzim.

A més d'aquestes modificacions, el complex SDH també és regulat pels intermediaris del cicle de Krebs, concretament el oxalacetat i el succinat. L'oxalacetat és un potent inhibidor, mentre que el succinat afavoreix la dissociació de l'oxalacetat, funcionant com a activador.

Deficiència de succinat deshidrogenasa

La deficiència de succinat deshidrogenasa és una anomalia o trastorn de la cadena respiratòria mitocondrial. Aquesta deficiència és causada per les mutacions dels gens SDHA (o SDHAF1), SDHB, SDHC i SDHD.

Diferents investigacions han demostrat mutacions homocigotas i heterozigotes en aquests gens, especialment de l'SDHA. Les mutacions d'aquests gens provoquen substitucions d'aminoàcids en la proteïna (en qualsevol de les subunitats SDHA, B, C o D), o, si no codifiquen proteïnes anormalment curtes.

Per tant, les substitucions d'aminoàcids i les codificacions de proteïnes anormalment curtes, donen lloc a trastorns o alteracions de l'enzim SDH, que provoquen una falla en la capacitat òptima de les mitocòndries per produir energia. Això és el que els científics anomenen com a trastorn de la cadena respiratòria mitocondrial.

Aquest trastorn es pot expressar en l'ésser humà fenotípicament de moltes formes. Les més conegudes són: deficiència o falta de el desenvolupament lingüístic, cuadriplejia espàstica, contraccions involuntàries musculars (distonia), debilitat muscular, i miocardiopaties, entre d'altres qüestions.

Alguns pacients amb deficiència de succinat deshidrogenasa poden arribar a manifestar la malaltia de Leigh o la síndrome de Kearns-Saire.

Com es detecta la deficiència de succinat deshidrogenada?

Certs estudis suggereixen l'ús de proves i anàlisis histoquímics qualitatius, així com anàlisis bioquímiques quantitatius, enzimàtics, de la cadena respiratòria. Altres per la seva banda suggereixen l'ampliació completa mitjançant la reacció en cadena de la polimerasa (PCR) dels exons de les subunitats en estudi i després, la respectiva seqüenciació.

Cicle de l'àcid tricarboxílic (Cicle de Krebs). Presa i editada de: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (traduïda a l'espanyol per Alejandro Porto).

malalties relacionades

Hi ha una gran quantitat d'expressions fenotípiques produïdes per trastorns de la cadena respiratòria mitocondrial, a causa de la deficiència de succinat deshidrogenasa. No obstant això, quan de síndromes o malalties es tracta, es parla de les següents.

Síndrome de Leigh

És una malaltia neurològica progressiva, associada a mutacions en el genoma nuclear (en aquest cas de la succinat deshidrogenasa), que afecten el complex piruvat-deshidrogenasa fins a la ruta de la fosforilació oxidativa.

Els símptomes apareixen abans del primer any d'edat de l'individu, però en casos atípics, s'han observat els primers símptomes durant l'adolescència.

Entre els símptomes més comunament observats són: hipotonia amb pèrdua de control cefàlic, moviments involuntaris, vòmits recurrents, problemes respiratoris, incapacitat per moure el glòbul ocular, signes piramidals i extrapiramidals entre d'altres. Les convulsions no són molt comuns.

És possible que la malaltia pugui ser detectada en diagnòstics prenatals. No es coneix una cura o un tractament específic, però alguns especialistes suggereixen tractaments amb certs vitamínics o cofactors.

Tumor de l'estroma gastrointestinal (GIST)

Comunament anomenat GIST, és un tipus de tumor de el tracte gastrointestinal, que generalment es desenvolupa en àrees com l'estómac o l'intestí prim. Es creu que la causa d'aquests es deu a un cert grup de cèl·lules altament especialitzades anomenades cèl·lules ICC o cèl·lules intersticials de Cajal.

Altres consideracions sobre la causa dels GIST, són les mutacions de certs tipus de gens, que segons alguns autors causen el 90% dels tumors. Els gens implicats són: gens KIT, PDGFRA, succinat deshidrogenasa (SDH) - deficient.

La succinat deshidrogenasa (SDH) - deficient, ocorre principalment en dones joves, produeix tumors a l'estómac i amb relativa freqüència produeix metàstasi en els ganglis limfàtics. Un petit percentatge passa en nens i en la majoria dels casos, es deu a la falta d'expressió de la subunitat SDHB.

Síndrome de Kearns-Sayre

S'ha determinat que alguns pacients amb deficiències de succinat deshidrogenasa, poden manifestar la síndrome Kearns-Sayre. Aquesta malaltia està relacionada amb trastorns mitocondrials, i es caracteritza per l'absència de moviment dels globus oculars.

Altres característiques d'aquesta malaltia són la retinitis pigmentària, sordesa, cardiomiopatia i afeccions de el sistema nerviós central. Usualment aquests símptomes s'observen abans que el pacient compleixi els 20 anys d'edat. No es coneix cap diagnòstic prenatal per aquesta afecció.

Tampoc es coneix cura per aquesta malaltia. El tractament és pal·liatiu, és a dir, només funciona per reduir els efectes de la malaltia, no la cura. D'altra banda, encara que depèn de l'nombre d'òrgans afectats i de l'atenció mèdica rebuda, l'esperança de vida és relativament normal.

referències

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Mammalian succinate dehydrogenase. In Methods in enzymology (Vol. 53, pp. 466-483). Academic Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Succinate dehydrogenase deficiency in human. Cellular and Molecular Life Sciences CMLs, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, I. (2002). Succinate dehydrogenase and fumarate reductase from Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, I., & Davis, KA (1971). Succinate dehydrogenase. I. Purification, molecular properties, and substructure. Biochemistry, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Succinate dehydrogenase-a comparative review. Microbiological reviews, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, A EL, & Cox, MM (2008). Lehninger principles of biochemistry. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinate dehydrogenase-assembly, regulation and role in human disease. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.