SÍNTESI DE LÍPIDS: TIPUS I ELS SEUS PRINCIPALS MECANISMES - BIOLOGIA - 2025

La síntesi de lípids consisteix en una sèrie de reaccions enzimàtiques per mitjà de les quals es condensen hidrocarburs de cadenes curtes per formar molècules de cadenes més llargues que posteriorment poden patir diferents modificacions químiques.

Els lípids són una classe de biomolècules molt variades sintetitzades per totes les cèl·lules vives i que estan especialitzades en múltiples funcions essencials per al manteniment de la vida cel·lular.

Alguns exemples de lípids comuns: glicerofosfolípids, esterols, glicerolípids, àcids grassos, esfingolípids i prenoles (Font: The original uploader was Lmaps at English Wikipedia. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/ fdl-1.2.html) via Commons, adaptada per Raquel Parada)

Els lípids són els principals components de les membranes biològiques, fet que els fa molècules fonamentals per a l'existència de les cèl·lules com a entitats aïllades del seu entorn.

Alguns lípids, a més, tenen funcions especialitzades com pigments, cofactors, transportadors, detergents, hormones, missatgers intra- i extracel·lulars, àncores covalents per proteïnes de membrana, etc. Per tant, la capacitat de sintetitzar diferents tipus de lípids és crítica per a la supervivència de tots els organismes vius.

Aquest gran grup de compostos es classifica tradicionalment en diverses categories o subgrups: els àcids grassos (saturats i insaturats), els glicèrids (fosfoglicèrids i glicèrids neutres), els lípids no glicèrids (esfingolípids (esfingomielines i glucolípids), esteroides i ceres) i els lípids complexos (lipoproteïnes).

Tipus de lípids i els seus principals mecanismes de síntesi

Totes les seqüències de reacció de les rutes de biosíntesi de lípids són endergòniques i reductives. En altres paraules, totes utilitzen ATP com a font d'energia i un transportador d'electrons reduït, com el NADPH, com a poder reductor.

A continuació, es descriuran les principals reaccions de les rutes biosintètiques dels principals tipus de lípids, és a dir, dels àcids grassos i eicosanoides, dels triacilglicerols i fosfolípids i dels esterols (colesterol).

- Síntesi d'àcids grassos

Els àcids grassos són molècules molt importants des del punt de vista lipídic, ja que formen part dels lípids més rellevants en les cèl·lules. La seva síntesi, a l'contrari del que molts científics pensaven durant els primers estudis a l'respecte, no consisteix en la ruta inversa del seu β-oxidació.

De fet, aquesta ruta metabòlica ocorre en compartiments cel·lulars diferents i requereix de la participació d'un intermediari de tres àtoms de carboni conegut com malonil-CoA, que no és necessari en l'oxidació.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / Public domain

A més, es relaciona estretament amb els grups sulfhidrilo d'unes proteïnes conegudes com transportadores de grups acil (ACP, de l'anglès Acyl Carrier Proteins).

En línies generals, la síntesi d'àcids grassos, especialment la dels de cadena llarga, és un procés seqüencial on es repeteixen quatre passos en cada "volta", i durant cada volta es produeix un grup acil saturat que és el substrat per a la següent, que implica una altra condensació amb una nova molècula de malonil-CoA.

A cada volta o cicle de reacció la cadena de l'àcid gras s'estén dos carbonis, fins que aconsegueix una longitud de 16 àtoms (palmitat), després de la qual cosa abandona el cicle.

Formació de malonil-CoA

Aquest intermediari de tres àtoms de carboni és format irreversiblement a partir d'acetil-CoA gràcies a l'acció d'un enzim acetil-CoA carboxilasa, la qual posseeix un grup prostètic de biotina que està unit covalentment a l'enzim i que participa en aquesta catàlisi en dos passos.

En aquesta reacció, un grup carboxil derivat d'una molècula de bicarbonat (HCO3) es fa arribar als biotina de forma ATP-depenent, on el grup biotinil compleix la funció de "transportador temporal" de la molècula mentre ho transfereix a l'acetil-Coa, produint malonil-CoA.

En la seqüència de síntesi dels àcids grassos l'agent reductor utilitzat és el NADPH i els grups activadors són dos grups tiol (-SH) que formen part d'un complex multienzimàtic anomenat àcid gras sintasa, que és la que té més importància en la catàlisi sintètica.

En els vertebrats, el complex àcid gras sintasa és part d'una sola cadena polipeptídica de grans dimensions, en la qual estan representades les 7 activitats enzimàtiques característiques de la ruta de síntesi, així com l'activitat hidrolítica necessària per alliberar els intermediaris a la fi de la síntesi.

Estructura de l'enzim àcid gras sintasa (Font: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) via Wikimedia Commons)

Les 7 activitats enzimàtiques d'aquest complex són: proteïna transportadora de grup acil (ACP), acetil-CoA-ACP transacetilasa (AT), β-cetoacil-ACP sintasa (KS), malonil-CoA-ACP transferasa (MT), β- cetoacil-ACP reductasa (KR), β-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD) i enoïl-ACP reductasa (ER).

Abans que puguin produir-se les reaccions de condensació per acoblar la cadena d'àcid gras, els dos grups tiol en el complex enzimàtic es "carreguen" amb els grups acil: en primer lloc, un acetil-CoA és transferit a el grup -SH d'una cisteïna a la part β-cetoacil-ACP sintasa de l'complex, reacció catalitzada per l'enzim acetil-CoA-ACP transacetilasa (AT).

Posteriorment, un grup malonil és transferit des d'una molècula de malonil-CoA cap al grup -SH de la part transportadora de grup acil (ACP) de l'complex enzimàtic, reacció catalitzada per un enzim malonil-CoA-ACP transferasa (MT), que també forma part de l'complex àcid gras sintasa.

La seqüència de quatre reaccions per cada "volta" de l'cicle de reacció és el següent:

1. Condensació: els grups acetil i malonil "carregats" a l'enzim es condensen per formar una molècula d'acetoacetil-ACP, que està unida a la porció ACP a través d'un grup -SH. En aquest pas es produeix una molècula de CO2 i és catalitzat per la β-cetoacil-ACP sintasa (el grup acetil ocupa la posició de "metil terminal" de l'complex acetoacetil-ACP).
2. Reducció de el grup carbonil: el grup carbonil en la posició C3 de l'acetoacetil-ACP és reduït per formar D-β-hidroxibutiril-ACP, reacció catalitzada per la β-cetoacil-ACP reductasa, que dóna feina NADPH com a donador d'electrons.
3. Deshidratació: els carbonis C2 i C3 de l'D-β-hidroxibutiril-ACP són desproveïts de molècules d'aigua, formant-se un doble enllaç que acaba amb la producció de el nou compost trans -Δ2-butenoil-ACP. Aquest procés és mediat per un enzim β-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD).
4. Reducció del doble enllaç: el doble enllaç de l'compost format en el pas de deshidratació és saturat (reduït) per donar lloc a butiril-ACP mitjançant la reacció catalitzada per l'enzim enoïl-ACP reductasa (ER), que també dóna feina NADPH com a agent reductor.

Les reaccions de síntesi ocorren fins quan es forma una molècula de palmitat (16 àtoms de carboni), el qual és hidrolitzat de el complex enzimàtic i alliberat com a possible precursor per àcids grassos de cadenes de major longitud, els quals són produïts per uns sistemes d'elongació d'àcids grassos situats en la porció llisa de l'reticle endoplàsmic i en la mitocòndria.

Les altres modificacions que poden patir aquestes molècules com les desaturacions, per exemple, són catalitzades per enzims diferents, que generalment ocorren en el reticle endoplasmàtic llis.

- Síntesi d'eicosanoides

Els eicosanoides són lípids cel·lulars que tenen funcions com a molècules missatgeres de "curt abast", produïdes per alguns teixits per comunicar-se amb les cèl·lules dels seus teixits veïns. Aquestes molècules són sintetitzades a partir d'àcids grassos poliinsaturats de 20 àtoms de carboni.

prostaglandines

En resposta a un estímul hormonal, l'enzim fosfolipasa A ataca fosfolípids de membrana i allibera araquidonato des del carboni 2 de l'glicerol. Aquest compost és convertit en prostaglandines gràcies a un enzim de l'reticle endoplasmàtic llis amb activitat bifuncional: la ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina H2 sintasa.

tromboxanos

Les prostaglandines poden ser convertides en tromboxans gràcies a la tromboxà sintasa present en les plaquetes (trombòcits) sanguinis. Aquestes molècules participen en els passos inicials de la coagulació sanguínia.

- Síntesi de triacilglicerols

Els àcids grassos són molècules fonamentals per a la síntesi d'altres compostos més complexos en les cèl·lules, com és el cas dels triacilglicerols o dels lípids glicerofosfolípids de membrana (processos que depenen de les necessitats metabòliques cel·lulars).

Els animals produeixen triacilglicerols i glicerofosfolípids a partir de dues precursors comuns: el acil gras-CoA i el L-glicerol 3-fosfat. Els acil gras-CoA són produïts pels enzims acil-CoA sintetases que participen en la β-oxidació, mentre que el L-glicerol 3-fosfat és obtingut a partir de la glucòlisi i per acció de dos enzims alternatives: glicerol 3-fosfat deshidrogenasa i glicerol quinasa.

Els triacilglicerols són formats per la reacció entre dues molècules d'acil gras-CoA i una molècula de diacilglicerol 3-fosfat; aquestes reaccions de transferència són catalitzades per acil transferases específiques.

En aquesta reacció es produeix, inicialment, àcid fosfatídic, el qual és desfosforilado per un enzim àcid fosfatídic fosfatasa per produir 1,2-diacilglicerol, que és capaç, novament, d'acceptar una tercera molècula d'acil gras-CoA, produint-triacilglicerol.

- Síntesi de fosfolípids

Els fosfolípids són molècules summament variables, ja que molts diferents poden formar-se per la combinació d'àcids grassos i grups "cap" diferents amb l'esquelet de glicerol (glicerofosfolípids) o de esfingosina (esfingolípids) que els caracteritzen.

L'acoblament general d'aquestes molècules requereix de la síntesi de l'esquelet de glicerol o esfingosina, de la unió amb els àcids grassos corresponents, bé sigui per esterificació o amidación, l'addició d'un grup "cap" hidrofílic a través d'un enllaç fosfodiéster i, si és necessària, l'alteració o intercanvi d'aquests últims grups.

En els eucariotes aquest procés ocorre en el reticle endoplasmàtic llis i també a la membrana mitocondrial interna, on poden romandre indefinidament o des d'on poden ser traslocados a altres llocs.

Passos de reacció

Els primers passos de la reacció de síntesi dels glicerofosfolípids són equivalents als de la producció de triacilgliceroles, ja que una molècula de glicerol 3-fosfat és esterificada a dues molècules d'àcid gras en els carbonis 1 i 2, formant àcid fosfatídic. És comú trobar fosfolípids que tenen àcids grassos saturats en el C1 i insaturats en el C2 de l'glicerol.

L'àcid fosfatídic també pot ser produït per fosforilació d'una molècula d'diacilglicerol ja sintetitzada o "reciclada".

Els grups polars "cap" d'aquestes molècules es formen a través d'enllaços fosfodiéster. El primer que ha de passar perquè aquest procés es doni correctament és la "activació" d'un dels grups hidroxil que participa en el procés mitjançant la seva unió a un nucleòtid com la citidina difosfat (CDP), que és desplaçada nucleofílicamente per l'altre grup hidroxil que participa en la reacció.

Si aquesta molècula s'uneix a l'diacilglicerol, llavors es forma CDP-diacilglicerol (la forma "activada" de l'àcid fosfatídic), però això pot passar també sobre el grup hidroxil de el grup "cap".

En el cas de la fosfatidilserina, per exemple, el diacilglicerol és activat per condensació de la molècula d'àcid fosfatídic amb una molècula de citidina trifosfat (CTP), formant-se CDP-diacilglicerol i eliminant-1 pirofosfat.

Si es desplaça una molècula d'CMP (citidina monofosfat) per un atac nucleofílic de l'hidroxil de la serina o de l'hidroxil en el carboni 1 de l'glicerol 3-fosfat es produeixen fosfatidilserina o fosfatidilglicerol 3-fosfat, de el qual pot alliberar-se el monoéster de fosfat i produir fosfatidilglicerol.

Les dues molècules produïdes d'aquesta manera serveixen com a precursors per a altres lípids de membrana, que moltes vegades comparteixen les rutes biosintètiques entre si.

- Síntesi de colesterol

El colesterol és una molècula essencial per als animals que pot ser sintetitzada per les seves cèl·lules, de manera que no és fonamental en la dieta diària. Aquesta molècula de 27 àtoms de carboni és produïda a partir d'un precursor: l'acetat.

Aquesta complexa molècula es forma a partir d'acetil-CoA en quatre etapes principals:

1. Condensació de tres unitats d'acetat per formar el mevalonat, una molècula intermediés de 6 carbonis (primer es forma una molècula d'acetoacetil-CoA amb dos acetil-CoA (enzim tiolasa) i després una altra de β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) (enzim HMG-CoA sintetasa). El mevalonat es forma a partir de l'HMG-CoA i gràcies a l'enzim HMG-CoA reductasa.
2. Conversió de mevalonat en unitats de isoprè. Primer es transfereixen 3 grups fosfat des de 3 molècules d'ATP a l'mevalonat. Un dels fosfats es perd juntament amb el grup carbonil adjacent i es forma Δ3-isopentenil pirofosfat, el qual és isomerizado per produir dimetilalil pirofosfat
3. Polimerització o condensació de 6 unitats d'isoprè de 5 àtoms de carboni per formar el esqualè de 30 àtoms de carboni (una molècula lineal).
4. Ciclació de l'esqualè per formar els 4 anells de el nucli esteroïdal de el colesterol i els canvis químics subsegüents: oxidacions, migració i eliminació de grups metil, etc., el que rendeix colesterol.

referències

1. Garrett, RH, & Grisham, CM (2001). Principles of biochemistry: with a human focus. Brooks / Cole Publishing Company.
2. Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Harper 's illustrated biochemistry. Mcgraw-Hill.
3. Nelson, DL, Lehninger, A EL, & Cox, MM (2008). Lehninger principles of biochemistry. Macmillan.
4. Jacquemyn, J., Cascalho, A., & Goodchild, RE (2017). The ins and outs of endoplasmic reticulum-controlled lipid biosynthesis. EMBO reports, 18 (11), 1905-1921.
5. Ohlrogge, J., & Browse, J. (1995). Lipid biosynthesis. The Plant Cell, 7 (7), 957.