La síntesi d'àcids grassos és el procés pel qual es produeixen els components fonamentals dels lípids més importants de les cèl·lules (els àcids grassos), que participen en moltes funcions cel·lulars molt rellevants.
Els àcids grassos són molècules alifàtiques, és a dir, estan compostos essencialment d'àtoms de carboni i hidrogen units entre si de manera més o menys lineal. Tenen un grup metil en un dels seus extrems terminals i un grup carboxílic àcid en l'altre, pel qual són denominats "àcids grassos".
Resum de la síntesi dels àcids grassos (Font: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
Els lípids són molècules emprades per diferents sistemes biosintètics cel·lulars per a la formació d'altres molècules més complexes com:
- els fosfolípids de membrana
- els triglicèrids per a l'emmagatzematge d'energia i
- les àncores d'algunes molècules especials que es troben a la superfície de molts tipus de cèl·lules (eucariotes i procariotes)
Aquests compostos poden existir com a molècules lineals (amb tots els àtoms de carboni saturats amb molècules d'hidrogen), però també poden observar-se els de cadena lineal i amb algunes saturacions, és a dir, amb dobles enllaços entre els seus àtoms de carboni.
Els àcids grassos saturats també poden trobar-se amb cadenes ramificades, l'estructura és una mica més complexa.
Les característiques moleculars dels àcids grassos són crucials per a la seva funció, ja que d'elles depenen moltes de les propietats fisicoquímiques de les molècules que estan formades per aquests, especialment del seu punt de fusió, el seu grau d'empaquetament i la seva capacitat de formació de bicapes.
Així, la síntesi d'àcids grassos és un assumpte summament regulat, ja que es tracta d'una sèrie d'esdeveniments seqüencials crítics per a la cèl·lula des de molts punts de vista.
On passa la síntesi d'àcids grassos?
En la major part dels organismes vius la síntesi dels àcids grassos es dóna en el compartiment citosòlic, mentre que la seva degradació ocorre principalment entre el citosol i el mitocondri.
El procés depèn de l'energia continguda en els enllaços de l'ATP, de el poder reductor de l'NADPH (usualment derivat de la ruta de les pentoses fosfat), de l'cofactor biotina, d'ions bicarbonat (HCO3) i d'ions de manganès.
En els animals mamífers els principals òrgans de síntesi d'àcids grassos són el fetge, els ronyons, el cervell, els pulmons, les glàndules mamàries i el teixit adipós.
El substrat immediat de la síntesi de novo dels àcids grassos és l'acetil-CoA i el producte final és una molècula de palmitat.
L'acetil-CoA deriva directament de l'processament dels intermediaris glucolíticos, raó per la qual una dieta alta en carbohidrats promou la síntesi de lípids (lipogènesi) ergo, també d'àcids grassos.
Enzims que participen
L'acetil-CoA és el bloc de síntesi de dos carbonis que s'empra per a la formació dels àcids grassos, ja que diverses d'aquestes molècules s'uneixen consecutivament a una molècula de malonil-CoA, formada per la carboxilación d'un acetil-CoA.
La primera enzim de la ruta, i una de les més importants des del punt de vista de la regulació de la mateixa, és aquella encarregada de la carboxilación de l'acetil-CoA, coneguda com acetil-CoA carboxilasa (ACC), que és un complex enzimàtic format per 4 proteïnes i que utilitza biotina com a cofactor.
No obstant això, i molt tot i que hi ha diferències estructurals entre les diferents espècies, l'enzim àcid gras sintasa és la que s'encarrega de les principals reaccions biosintètiques.
Aquest enzim és, en realitat, un complex enzimàtic format per monòmers que tenen les 7 activitats enzimàtiques diferents, que són necessàries per a l'elongació de l'àcid gras en "naixement".
Les 7 activitats d'aquest enzim es poden llistar com segueix:
- ACP: proteïna transportadora de grup acil
- Acetil-CoA-ACP transacetilasa (AT)
- β-cetoacil-ACP sintasa (KS)
- malonil-CoA-ACP transferasa (MT)
- β-cetoacil-ACP reductasa (KR)
- β-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD)
- enoïl-ACP reductasa (ER)
En alguns organismes com els bacteris, per exemple, el complex àcid gras sintasa està format per proteïnes independents que s'associen entre si, però que són codificades per gens diferents (sistema d'àcid gras sintasa tipus II).
Enzim àcid gras sintasa de llevats (Font: Xiong, I., Lomakin, IB, Steitz, TA / Public domain, via Wikimedia Commons)
No obstant això, en molts eucariotes i alguns bacteris la multienzima conté diverses activitats catalítiques que estan separades en dominis funcionals diferents, en un o més polipèptids, però que poden ser codificades pel mateix gen (sistema d'àcid gras sintasa tipus I).
Etapes i reaccions
La major part dels estudis realitzats respecte a la síntesi d'àcids grassos involucra les troballes realitzades en el model bacterià, però, els mecanismes de síntesi dels organismes eucariotes també han estat estudiats amb certa profunditat.
És important esmentar que el sistema àcid gras sintasa tipus II es caracteritza perquè tots els intermediaris acil gras s'uneixen covalentment a una proteïna acídica de mida petita coneguda com la proteïna transportadora d'acil (ACP), que els transporta d'un enzim a la següent.
En els eucariotes, per contra, l'activitat ACP és part de la mateixa molècula, entenent-se que el mateix enzim té un lloc especial per a la unió dels intermediaris i el seu transport a través dels diferents dominis catalítics.
La unió entre la proteïna o la porció ACP i els grups acil gras passa a través d'enllaços tioéster entre aquestes molècules i el grup prostètic 4'-fosfopanteteína (àcid pantotènic) de l'ACP, que es condensa amb el grup carboxil de l'acil gras.
- Inicialment l'enzim acetil-CoA carboxilasa (ACC) s'encarrega de catalitzar el primer pas de "compromís" en la síntesi dels àcids grassos que, com es va comentar, implica l'carboxilació d'una molècula d'acetil-CoA per formar l'intermediari de 3 àtoms de carboni conegut com malonil-CoA.
El complex àcid gras sintasa rep els grups acetil i malonil, que han de "omplir" correctament els llocs "tiol" d'aquesta.
Això té lloc inicialment per la transferència de l'acetil-CoA a el grup SH de la cisteïna en l'enzim β-cetoacil-ACP sintasa, reacció catalitzada per l'acetil-CoA-ACP transacetilasa.
El grup malonil és transferit de l'malonil-CoA a el grup SH de la proteïna ACP, esdeveniment intervingut per l'enzim malonil-CoA-ACP transferasa, formant malonil-ACP.
- El pas d'iniciació de l'elongació de l'àcid gras en naixement consisteix en la condensació de l'malonil-ACP amb una molècula d'acetil-CoA, reacció dirigida per un enzim amb activitat β-cetoacil-ACP sintasa. En aquesta reacció es forma, llavors, acetoacetil-ACP i s'allibera una molècula de CO2.
- Les reaccions d'elongació ocorren en cicles on s'addicionen 2 àtoms de carboni per vegada, en què cada cicle consisteix en una condensació, una reducció, un deshidratació i un segon esdeveniment de reducció:
- Condensació: es condensen els grups acetil i malonil per formar el acetoacetil-ACP
- Reducció de el grup carbonil: el grup carbonil de l'carboni 3 de l'acetoacetil-ACP és reduït, formant-se D-β-hidroxibutiril-ACP, reacció catalitzada per la β-cetoacil-ACP-reductasa, que dóna feina NADPH com a donador d'electrons.
- Deshidratació: es remouen els hidrògens entre els carbonis 2 i 3 de la molècula anterior, formant un doble enllaç que acaba amb la producció de l'trans -Δ2-butenoil-ACP. La reacció és catalitzada per la β-hidroxiacil-ACP deshidratasa.
- Reducció de l'doble enllaç: el doble enllaç de l'trans -Δ2-butenoil-ACP és reduït per formar butiril-ACP per acció de la enoïl-ACP reductasa, que també dóna feina NADPH com a agent reductor.
Per continuar amb l'elongació, una nova molècula de malonil ha d'unir novament a la porció ACP de l'complex àcid gras sintasa i comença amb la condensació d'aquesta amb el grup butiril format en el primer cicle de síntesi.
Estructura de l'palmitat (Font: Edgar181 / Public domain, via Wikimedia Commons)
A cada pas d'elongació es fa servir una nova molècula de malonil-CoA per créixer la cadena en 2 àtoms de carboni i aquestes reaccions es repeteixen fins que s'arriba a la longitud adequada (16 àtoms de carboni), després de la qual cosa un enzim tioesterasa allibera l'àcid gras complet per hidratació.
El palmitat pot ser processat posteriorment per diferents tipus d'enzims que modifiquen les seves característiques químiques, és a dir, que poden introduir insaturacions, perllongar la seva longitud, etc.
Regulació
A l'igual que moltes rutes biosintètiques o de degradació, la síntesi d'àcids grassos és regulada per diferents factors:
- Depèn de la presència d'ions bicarbonat (HCO3), de vitamina B (biotina) i d'acetil-CoA (durant el pas inicial de la ruta, que implica la carboxilació d'una molècula d'acetil-CoA per mitjà d'un intermediari carboxilado de biotina per formar malonil-CoA).
- És una ruta que passa en resposta a les característiques energètiques cel·lulars, ja que quan hi ha prou quantitat de "combustible metabòlic", l'excés és convertit en àcids grassos que són emmagatzemats per al seu posterior oxidació en moments de dèficit energètic.
En termes de la regulació de l'enzim acetil-CoA carboxilasa, que representa el pas limitant de tota la ruta, aquesta és inhibida pel palmitoil-CoA, el principal producte de la síntesi.
El seu activador al·lostèric, en canvi, és el citrat, que dirigeix el metabolisme des de la oxidació cap a la síntesi per al seu emmagatzematge.
Quan les concentracions mitocondrials d'acetil-CoA i d'ATP s'incrementen, el citrat és transportat cap al citosol, on és tant precursor per a la síntesi citosòlica d'acetil-CoA com un senyal al·lostèrica d'activació per a la acetil-CoA carboxilasa.
Aquest enzim també pot ser regulada per fosforilació, esdeveniment disparat per l'acció hormonal de l'glucagó i l'epinefrina.
referències
- McGenity, T., Van Der Meer, JR, & de Lorenzo, V. (2010). Handbook of hydrocarbon and lipid microbiology (p. 4716). KN Timmis (Ed.). Berlin: Springer.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Harper 's illustrated biochemistry. Mcgraw-hill.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger principles of biochemistry (pp. 71-85). New York: WH Freeman.
- Numa, S. (1984). Fatty acid metabolism and its regulation. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Bioquímica-International edition. North Carolina: Neil Patterson Publishers, 5.