RECEPTORS MUSCARÍNICS: ESTRUCTURA, TIPUS I LES SEVES FUNCIONS, ANTAGONISTES - BIOLOGIA - 2025

Els receptors muscarínics són molècules que intervenen accions de l'acetilcolina (ACh) i se situen a la membrana postsinàptica de les sinapsis en les quals s'allibera dit neurotransmissor; el seu nom procedeix de la seva sensibilitat a l'alcaloide muscarina produït pel fong Amanita muscaria.

En el sistema nerviós central existeixen diversos conjunts neuronals que els seus axones alliberen acetilcolina. Alguns d'ells acaben en l'encèfal mateix, mentre que la major part conforma les vies motores per al múscul esquelètic o les vies efectores de el sistema nerviós autònom per a les glàndules i els músculs cardíac i llis.

El neuroreceptor acetilcolina durant la sinapsis i els seus respectius receptors en la membrana postsinàptica (Font: user: Pancrat via Wikimedia Commons)

L'acetilcolina alliberada en les unions neuromusculars del múscul esquelètic activa receptors colinèrgics anomenats nicotínics, per la seva sensibilitat a l'alcaloide nicotina, i que també es troben en les sinapsis ganglionars de sistema nerviós autònom (SNA).

Les neurones postganglionars de la divisió parasimpàtica d'aquest sistema exerceixen les seves funcions alliberant acetilcolina, que actua sobre els receptors colinèrgics muscarínics ubicats a les membranes de les cèl·lules efectores, i induint-hi modificacions elèctriques per canvis de permeabilitat en els seus canals iònics.

Estructura química de l'neurotransmissor acetilcolina (Font: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

estructura

Els receptors muscarínics pertanyen a la família dels receptors metabotròpics, terme amb el qual es designa a aquells receptors que no són pròpiament canals iònics, sinó estructures proteiques que a l'activar-se desencadenen processos metabòlics intracel·lulars que modifiquen l'activitat dels veritables canals.

El terme s'usa per diferenciar-los dels receptors ionotròpics, els quals sí que són veritables canals iònics que s'obren o tanquen per acció directa de l'neurotransmissor, com és el cas dels receptors nicotínics ja nomenats de les plaques neuromusculars del múscul esquelètic.

Dins dels receptors metabotròpics, els muscarínics s'inclouen en el grup conegut com a receptors acoblats a proteïna G, perquè depenent del seu tipus la seva acció és intervinguda per algunes variants d'aquesta proteïna, com Gi, inihibidora de l'adenilciclasa, i Gq o G11 que activen a la fosfolipasa C (PLC).

Els receptors muscarínics són llargues proteïnes integrals de membrana; tenen set segments transmembranales compostos per hèlixs alfa, que creuen seqüencialment la bicapa lipídica membranal. Per dins, a la cara citoplasmàtica, s'associen amb la proteïna G corresponent que transduce la interacció lligant-receptor.

Tipus de receptors muscarínics i les seves funcions

S'han identificat a el menys 5 tipus de receptors muscarínics que es designen emprant la lletra M seguida d'un nombre, a saber: M1, M2, M3, M4 i M5.

Els receptors M1, M3 i M5 formen la família M1 i es caracteritzen per la seva associació a proteïnes Gq o G11, mentre que els receptors M2 i M4 són de la família M2 i s'associen a la proteïna Gi.

- Receptors M1

Es troben principalment en el sistema nerviós central, en les glàndules exocrines i en els ganglis de el sistema nerviós autònom. S'acoblen a proteïna Gq, que activa a l'enzim fosfolipasa C, la qual converteix el fosfatidil inositol (PIP2) a inositol trifosfat (IP3), que allibera Ca ++ intracel·lular, i diacilglicerol (DAG), que activa a la proteincinasa C.

- Receptors M2

Es troben fonamentalment en el cor, principalment en les cèl·lules de el node sinoauricular, sobre les quals actuen disminuint la seva freqüència de descàrrega, com a continuació es descriu.

automatisme cardíac

Els receptors M2 han estat estudiats més a fons a nivell de el node sinoauricular (SA) de el cor, lloc on es manifesta normalment l'automatisme que produeix periòdicament les excitacions rítmiques responsables de l'activitat mecànica cardíaca.

Les cèl·lules de el node sinoauricular, després de cada potencial d'acció (PA) desencadenant d'una sístole cardíaca (contracció), es repolarizan i tornen a l'nivell d'uns -70 mV. Però el voltatge no roman en aquest valor, sinó que pateix una despolarització progressiva fins a un nivell llindar que desencadena un nou potencial d'acció.

Aquesta despolarització progressiva es deu a canvis espontanis en corrents iòniques (I) que inclouen: reducció de sortida de K + (IK1), aparició d'un corrent d'entrada de Na + (If) i després una entrada de Ca ++ (iCat), fins que es arriba al llindar i es dispara un altre corrent de Ca ++ (ICAL) responsable de l'potencial d'acció.

Si la sortida de K + (IK1) és molt baixa i els corrents d'entrada de Na + (If) i Ca ++ (iCat) són altes, la despolarització passa més ràpid, el potencial d'acció i la contracció es produeixen més d'hora, i la freqüència cardíaca és més alta. Les modificacions contràries a aquests corrents baixen la freqüència.

Canvis metabotròpics induïts per la noradrenalina (simpàtic) i l'acetilcolina (parasimpàtic) poden alterar aquests corrents. L'AMPc activa directament els canals d'If, la proteincinasa A (PKA) fosforilar i activar els canals de Ca ++ d'iCat i el grup βγ de proteïna Gi activa la sortida de K +.

Acció muscarínica M2

Quan l'acetilcolina alliberada per les terminacions postganglionars de les fibres vagals (parasimpàtiques) cardíaques s'uneix als receptors muscarínics M2 de les cèl·lules de el node sinoauricular, la subunitat αi de la proteïna Gi canvia el seu GDP per GTP i es separa, deixant lliure a el bloc βγ.

La subunitat αi inhibeix a l'adenilciclasa i redueix la producció d'AMPc, la qual cosa redueix l'activitat dels canals per If i la de la PKA. Aquest últim fet redueix la fosforilació i activitat dels canals de Ca ++ per iCat; el resultat és una reducció dels corrents despolaritzants.

El grup format per les subunitats βγ de la proteïna Gi activa un corrent de K + cap a fora (IKACh) que tendeix a contrarestar les entrades de Na + i Ca ++ i baixa la velocitat de despolarització.

El resultat conjunt és una reducció del pendent de despolarització espontània i una reducció de la freqüència cardíaca.

- Receptors M3

Esquema de l'receptor muscarínic M3 (Font: Takuma-sa via Wikimedia Commons)

Es poden trobar en el múscul llis (aparell digestiu, bufeta, vasos sanguinis, bronquis), en algunes glàndules exocrines i en el sistema nerviós central.

S'acoblen també a proteïna Gq i, a nivell pulmonar poden provocar broncoconstricció, mentre que actuant en l'endoteli vascular alliberen òxid nítric (NO) i provoquen vasodilatació.

- Receptors M4 i M5

Aquests receptors estan menys caracteritzats i estudiats que els anteriors. S'ha reportat la seva presència en el sistema nerviós central i en alguns teixits perifèrics, però les seves funcions no estan clarament establertes.

antagonistes

L'antagonista universal per a aquests receptors és l'atropina, un alcaloide extret de la planta Atropa belladona, que s'uneix a ells amb una alta afinitat, la qual cosa representa un criteri per diferenciar-los dels receptors nicotínics que són insensibles a aquesta molècula.

Hi ha una gran quantitat d'altres substàncies antagonistes que s'uneixen als diferents tipus de receptors muscarínics amb afinitats diferents. La combinació de diferents valors d'afinitat per algunes d'elles ha servit precisament per a la inclusió d'aquests receptors en una o altra de les categories descrites.

Una llista parcial d'altres antagonistes inclouria: pirenzepina, metoctramina, 4-DAMP, himbacina, AF-DX 384, tripitramina, darifenacina, PD 102.807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 i MT7; toxines aquestes últimes contenen els verins de les mambas verd i negra, respectivament.

Els receptors M1, per exemple, presenten una elevada sensibilitat per pirenzepina; els M2 per tripitramina, metoctramina i himbacina; els M3 per 4-DAMP; els M4 són molt afins a la toxina MT3 i a més a la himbacina; els M5 s'assemblen molt als M3, però pel que fa a ells són menys afins per AQ RA 741.

referències

1. Ganong WF: Neurotransmitters and Neuromodulators, in: Review of Medical Physiology, 25th ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Paper dels receptors muscarínics en la modulació de la transmissió GABAèrgica en hipocamp. Memòria per optar a el grau de doctor. Universitat Autònoma de Madrid. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Rythmical excitation of the Heart, in: Textbook of Medical Physiology, 13th ed; AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, in: Physiologie donis Menschen mit Pathophysiologie, 31th ed; RF Schmidt et a l'(eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, in: Physiologie, 6th ed; R Klinke et a l'(eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulation of Synaptic Transmission: Second Messengers, In: Principles of Neural Science, 5th ed; I Kandel et a l'(eds). New York, McGraw-Hill, 2013.