AMINOGLUCÒSIDS: CLASSIFICACIÓ, EFECTES, INDICACIONS, CONTRAINDICACIONS - MEDICINA - 2025

Els aminoglicòsids són un conjunt d'antibiòtics que comparteixen les mateixes característiques químiques i farmacològiques. Tenen efecte bactericida contra els bacteris aeròbiques Gram negatives (bacteris que es tenyeixen rosat pàl·lid i no de blau fosc o violeta amb la tinció de Gram).

El primer aminoglicòsid descobert va ser l'estreptomicina, el 1943. Més tard van aparèixer la tobramicina i la gentamicina com antibiòtics eficaços contra Gram negatius. A la dècada dels setanta (1970) es van desenvolupar els aminoglucòsids semisintètics com la amikacina, la netilmicina i la dibekacina.

Estructura química de l'antibiòtic Estreptomicina (Font: Edgar181 at English Wikipedia via Wikimedia Commons)

La major part dels membres d'aquesta família té en la seva estructura un aminociclitol (1 alcohol cíclic amb un grup amino R-NH2) unit per un enllaç glucosídic a un o diversos aminosucres, pel que en realitat són aminoglucòsids-aminociclitoles.

Aquests antibiòtics no s'absorbeixen per via oral, de manera que s'administren per via parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutània) o es fan servir tòpicament. S'eliminen per filtració glomerular sense ser metabolitzats prèviament.

Tots els membres d'aquesta família mostren algun grau de nefrotoxicitat (tòxics renals) i / o ototoxicitat (tòxics tant per l'oïda com per al sistema vestibular, poden produir trastorns de l'audició i de l'equilibri).

Generalment s'usen en combinació amb algun betalactámico (una altra família d'antibiòtics) i el seu ús es restringeix usualment a infeccions severes.

Aquests antibiòtics estan contraindicats en pacients que han desenvolupat reaccions al·lèrgiques a aquests medicaments. Encara passen a la llet materna, com no s'absorbeixen per via intestinal (oral) es consideren aptes per a administrar-li a la mare, de ser necessari, durant la lactància.

El seu ús durant l'embaràs es permet només en els casos en què els beneficis clínics superin els riscos (categoria D de risc).

Mecanisme d'acció

Tots els aminoglucòsids inhibeixen la síntesi proteica dels bacteris susceptibles. Aquests s'adhereixen a la unitat 30S dels ribosomes bacterians i inhibeixen la seva funció. A diferència de la major part dels agents antimicrobians que inhibeixen la síntesi proteica que són bacteriostàtics, aquests són bactericides.

"Bacteriostàtic" deriva de l'prefix "Bacter" que significa bacteri i "stasis" terminació grega que significa estàtic, sense canvi. En medicina, els agents bacteriostàtics s'utilitzen per reduir el metabolisme dels bacteris i disminuir el seu creixement i reproducció.

Si l'agent bacteriostàtic s'elimina per dissolució bacteris prèviament inhibides se seguiran desenvolupant. Un agent bactericida és aquell que és capaç de matar als bacteris. Els aminoglucòsids són bactericides.

L'efecte bactericida dels aminoglucòsids és depenent de la concentració. Els aminoglicòsids penetren a l'interior de l'espai periplasmàtic dels bacteris aeròbiques Gram negatives a través d'uns canals d'aigua anomenats aquaporines.

El transport a través de la membrana citoplasmàtica depèn de l'transport d'electrons i pot ser inhibit o bloquejat per anaerobiosi (absència d'oxigen), calci, magnesi, pH àcid o hiperosmolaritat.

Un cop dins de la cèl·lula, els aminoglucòsids s'uneixen als polisomas (diversos ribosomes traduint el mateix ARNm) en la subunitat 30S. Interfereixen amb la síntesi proteica generant una falla de lectura i una terminació primerenca de l'procés de traducció de l'ARNm.

Això genera unes proteïnes defectuoses que a l'inserir-se en la membrana cel·lular alteren la seva permeabilitat, la qual cosa facilitarà després l'entrada subsegüent d'aquests antibiòtics. Posteriorment s'observen fuites d'ions, seguits de molècules més grans fins que, previ a la mort del bacteri, es perden les proteïnes.

classificació

Els aminoglicòsids es classifiquen en dos grans grups segons tinguin un aminociclitol amb o sense component aminoglicòsid: aminoglicòsids amb aminociclitol i aminociclitol sense aminoglicòsid.

En el primer grup, que són els que contenen aminociclitol amb component aminoglicòsid, hi ha dos subgrups. Aquests subgrups es formen pels diferents components de aminociclitol: la estreptidina i la desoxiestreptamina

Estructura química de l'aminoglicòsid amikacina (Font: Brenton via Wikimedia Commons)

Així doncs, hi ha un subgrup amb el aminociclitol estreptidina i un altre amb el aminociclitol desoxiestreptamina. A continuació, es mostren els aminoglucòsids més importants de cada grup.

Aminoglicòsid amb aminociclitol

Aminociclitol estreptidina: Estreptomicina

Aminociclitol desoxiestreptamina: dins d'aquest grup hi ha les famílies Kanamicina, Gentamicina i altres.

Família Kanamicina:

- Kanamicina

- amikacina

- Tobramicina

- Dibekacina

Família Gentamicina:

- Gentamicina

- Sisomicina

- netilmicina

- Isepamicina

altres:

- Neomicina

- paromomicina

Aminociclitol sense aminoglicòsid: Espectinomicina

Estructura química de l'aminoglicòsid Neomicina (Font: Ayacop via Wikimedia Commons)

efectes adversos

Tots els aminoglucòsids són potencialment tòxics per al sistema renal, l'aparell auditiu i el sistema vestibular. Aquests efectes tòxics poden ser reversibles o irreversibles. Aquestes conseqüències secundàries adverses dificulten l'administració i l'ús d'aquests antibiòtics.

Quan es necessita subministrar un aminoglicòsid per temps perllongats ia dosis altes és necessari monitoritzar la funció auditiva, vestibular i renal, ja que en etapes inicials aquests danys són reversibles.

- Ototoxicitat

A l'administrar-se aminoglicòsids pot ocórrer disfunció tant de l'aparell auditiu com de sistema vestibular. Aquestes drogues s'acumulen i concentren a la perilimfa i en la endolimfa de l'oïda interna, sobretot quan s'utilitzen dosis altes.

La difusió des d'aquests líquids de l'oïda altra vegada cap al plasma és molt lenta, i la vida mitjana dels aminoglicòsids en l'oïda és de 5 a 6 vegades més gran que en el plasma sanguini. La ototoxicitat és més freqüent en aquells pacients que tenen concentracions plasmàtiques persistentment altes.

Amb dosis baixes s'observen danys en les cèl·lules sensorials de l'òrgan vestibular i de la còclea, afectant-els extrems (estereocilios) de les cèl·lules ciliades. Amb dosis més altes s'observen danys basals en aquestes cèl·lules, fins a generar destrucció de les cèl·lules sensorials.

Quan es destrueixen les cèl·lules sensorials l'efecte és irreversible i conseqüentment ocorren pèrdues auditives permanents. Com es perden cèl·lules sensorials coclears amb l'edat, els pacients ancians són més susceptibles a la ototoxicitat amb l'ús aquests antibiòtics.

Drogues com la furosemida o l'àcid etacrínic potencien l'efecte ototóxico dels aminoglucòsids. Les dues drogues són diürètics de nansa (augmenten l'emissió d'orina) usats per al tractament de la hipertensió arterial i l'edema.

Tot i que tots els aminoglucòsids poden afectar tant la funció coclear com la vestibular, hi ha una toxicitat preferencial evident.

Així doncs, l'estreptomicina i la gentamicina afecten preferentment a sistema vestibular, en canvi, la amikacina, kanamicina i la neomicina afecten primàriament la funció auditiva i la tobramicina afecta ambdues funcions per igual.

Símptomes de la ototoxicitat coclear

Com a primer símptoma de ototoxicitat solen presentar-tinitus (xiulet o brunzit no associat a algun so provinent de l'exterior) d'alta freqüència. Si no se suspèn el tractament, en pocs dies el dany serà permanent.

El tinitus pot perdurar fins per dues setmanes, i com el que primer es perd és la percepció de sons d'alta freqüència, el pacient no s'adona inicialment de la seva pèrdua auditiva. Si sota aquestes condicions segueix el tractament, la pèrdua auditiva progressa fins a desenvolupar problemes per conversar.

Símptomes de la ototoxicitat vestibular

Inicialment apareix mal de cap de moderada intensitat. Després apareixen vòmits, nàusees i problemes d'equilibri postural que poden persistir per una a dues setmanes. Els símptomes més prominents són el vertigen en posició erecta, amb dificultat per seure o parar-se sense senyals visuals.

Els símptomes aguts cedeixen bruscament i són reemplaçats per manifestacions de laberintitis crònica per un període d'aproximadament dos mesos. Progressivament passa una compensació i després només apareixen els símptomes a l'tancar els ulls. La recuperació d'aquesta fase requereix de 12 a 18 mesos.

La majoria d'aquests pacients queden amb algun grau de dany residual permanent. Com que no hi ha un tractament específic per al dany vestibular, la suspensió de l'aminoglicòsid davant les primeres manifestacions clíniques és l'única mesura eficient per evitar les lesions permanents.

- Nefrotoxicitat

Aproximadament de el 8 a l'25% dels pacients que reben tractament amb algun aminoglicòsid per diversos dies desenvolupen alguna alteració renal reversible. Aquesta toxicitat és el resultat de l'acumulació, concentració i retenció dels aminoglicòsids en les cèl·lules de túbul proximal renal.

Conseqüentment, s'altera l'estructura i funció de l'túbul proximal. Inicialment apareix proteïnúria moderada i cilindres hialins en l'orina. Després de diversos dies apareix una reducció de l'volum de filtració glomerular amb un lleuger increment en els valors plasmàtics de creatinina.

Les alteracions renals són moltes vegades reversibles, ja que el túbul proximal té capacitat de regeneració. La toxicitat renal depèn de la quantitat total subministrada i depèn de l'aminoglicòsid utilitzat.

La neomicina és un dels aminoglucòsids que exhibeix major toxicitat renal, ja que es concentra en l'escorça renal en quantitats molt més grans que els altres aminoglicòsids.

- Neurotoxicitat i altres efectes tòxics

S'han descrit altres efectes tòxics menys freqüents, entre ells està el bloqueig neuromuscular que pot causar problemes respiratoris i / o paràlisi en alguns músculs. Alteracions de la funció de l'nervi òptic amb aparició de escotomes, que són zones de ceguesa transitòries, i neuritis perifèriques.

Resistència als aminoglucòsids

La resistència dels microorganismes als aminoglucòsids pot ser degut a alguna de les següents causes: 1) Les membranes del bacteri són impermeables a aquests antibiòtics 2) els ribosomes d'aquests bacteris tenen una baixa afinitat per l'antibiòtic 3) els bacteris sintetitzen enzims que inactiven a l'aminoglicòsid.

Les dues primeres causes expliquen les resistències naturals als aminoglucòsids. En canvi, la inactivació enzimàtica permet explicar la resistència adquirida que s'ha descrit clínicament amb l'ús de aminoglicòsids.

Els gens per a la síntesi d'aquests enzims es transmeten a través de plasmidis. Els plasmidis són estructures circulars d'ADN extracromosòmic. Aquests plasmidis estan àmpliament distribuïts en la naturalesa, però sobretot en els bacteris voltant dels ambients hospitalaris.

Els plasmidis codifiquen per molts enzims i aquestes inactiven als aminoglucòsids. Com els enzims que inactiven a cada aminoglicòsid són diferents, la resistència per un no necessàriament ocasiona resistència per a un altre.

No obstant això, si bé això és cert per a l'estreptomicina i la gentamicina, en el cas de la resistència a la gentamicina (com l'enzim que la causa és bifuncional) es presentarà concomitantment resistència a la tobramicina, amikacina, kanamicina i netilmicina.

indicacions

Tot i que s'han desenvolupat antibiòtics menys tòxics, l'ús dels aminoglucòsids segueix sent una eina important per combatre infeccions severes causades per enterococs o estreptococs.

La gentamicina, l'amikacina, la tobramicina i netilmicina tenen un espectre ampli contra bacteris aeròbics Gram negatives. La kanamicina i l'estreptomicina tenen un espectre més reduït i no s'han d'usar per Pseudomonas aeruginosa o Serratia spp.

La gentamicina s'usa juntament amb penicil·lina o amb vancomicina per estreptococs i enterococs. La tobramicina s'utilitza per Pseudomonas aeruginosa i algunes espècies de Proteus. Per a les infeccions nosocomials (infeccions hospitalàries) s'usa amikacina i netilmicina.

Si bé el que s'ha exposat anteriorment representa les indicacions més freqüents dels aminoglucòsids, l'ús racional d'aquests antibiòtics s'ha de fer en funció de l'cultiu i antibiograma de l'agent agressor.

contraindicacions

Els aminoglicòsids estan contraindicats en pacients amb reaccions al·lèrgiques a aquests antibiòtics. No s'han d'utilitzar en els casos de malalties causades per gèrmens que són resistents. No s'han d'utilitzar durant l'embaràs si hi ha alternatives menys tòxiques.

Hi contraindicacions relatives a pacients amb malalties renals i / o problemes auditius.

referències

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglucòsids. EMC-Tractat de Medicina, 11 (1), 1-4.
2. Durant-Mangoni, I., Grammatikos, A., Utilitat, R., & Falagas, ME (2009). Do we still need the aminoglycosides? International journal of antimicrobial agents, 33 (3), 201-205.
3. Goodman and Gilman, A. (2001). The pharmacological basis of Therapeutics. Tenth edition. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglycosides: perspectives on mechanisms of action and resistance and strategies to counter resistance. Antimicrobial agents and chemotherapy, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Review of medical pharmacology. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J., and Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, Malalties infeccioses i microbiologia clínica 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, I., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotics in older adults. Puerto Rico health sciences journal, 23 (1).