MALALTIA DE CANAVAN: SÍMPTOMES, CAUSES, TRACTAMENTS - NEUROPSICOLOGIA - 2025

La malaltia de Canavan és una malaltia genètica rara que es produeix perquè les cèl·lules nervioses de el cervell estan danyades i són incapaços de comunicar-se entre elles. Aquesta malaltia està present en qualsevol societat i ètnia, encara que és bastant més freqüent en la població jueva ashkenazí i els seus descendents, on es veuen afectats 1 de cada 6.400-13.00 persones. La prevalença mundial és desconeguda.

Aquesta malaltia es troba dins el grup de les leucodistrofias. Aquesta categoria engloba tots els trastorns genètics en els quals la beina de mielina que envolta els axons de les neurones està danyada i, per tant, no hi ha una bona comunicació entre les neurones.

La forma més comuna i, alhora, més greu d'aquesta malaltia és la neonatal o infantil. Aquesta forma de la malaltia de Canavan afecta nens acabats de néixer o en els seus primers anys de vida.

Els nens que pateixen aquesta malaltia no presenten cap problema durant els primers mesos de vida, però aquests comencen a florir entre els 3 i 5 mesos. Els principals símptomes són deguts a el dèficit en el desenvolupament, on els nens tenen problemes motors que els impedeixen donar-se la volta, girar el cap o seure sense cap suport.

Altres símptomes comuns són la debilitat muscular (hipotonia), un desenvolupament anormal del cap (macrocefàlia) i irritabilitat. En menor mesura, també poden tenir problemes per menjar, convulsions i problemes de la son.

Una altra forma menys comuna és la malaltia de Canavan d'inici en la infància mitjana o en l'adolescència. Els nens i adolescents amb aquesta malaltia tenen problemes de el desenvolupament de l'llenguatge i de les habilitats motores, però sovint aquests problemes són tan lleus que no s'identifiquen com a símptomes de malaltia de Canavan.

L'esperança de vida de les persones que tenen la malaltia de Canavan és molt heterogènia, variant notablement segons el moment d'aparició de la malaltia.

Els nens que pateixen la forma neonatal o infantil solen viure sol uns anys, encara que alguns arriben fins a l'adolescència i molt pocs fins a l'adultesa. Mentre que els que pateixen la forma juvenil tenen una esperança de vida normal.

símptomes

Hi ha dues maneres ben diferenciades de la malaltia de Canavan: la d'inici neonatal o infantil i d'inici en la infància mitjana o adolescència.

Inici neonatal o infantil

Els símptomes de la malaltia de Canavan d'inici neonatal o infantil són molt greus, no solen notar-se fins als 3-50 mesos d'edat i inclouen macrocefàlia, pèrdua de control motor del cap i dèficits en el desenvolupament. Els dèficits de el desenvolupament es van fent més evidents a mesura que el nen va creixent.

Els símptomes més severs són els relacionats amb els problemes motors, ja que els nens són incapaços de seure o aixecar-se sense suports, caminar o parlar. Quan es fan grans la hipotonia pot donar lloc a una espasticitat.

Encara que tinguin tots aquests problemes motors poden aprendre a interaccionar socialment, somriure, assenyalar objectes…

Alguns nens també pateixen una atròfia òptica, que li provoca problemes visuals, encara que segueixen podent identificar objectes visualment.

Quan creixen els símptomes, s'agreugen causant-li problemes per dormir, convulsions i problemes per alimentar-se. El nen es fa totalment dependent, necessitant ajuda per a realitzar qualsevol tasca.

L'esperança de vida d'aquests nens és bastant curta, la majoria mor en pocs anys, encara que alguns viuen fins a l'adolescència o l'edat adulta.

Infància mitjana o l'adolescència

La malaltia de Canavan d'inici en la infància mitjana o l'adolescència és més lleu que l'anterior. Els símptomes inclouen algunes dificultats en el desenvolupament verbal i motor.

Encara que normalment són tan lleus que no s'identifiquen com a símptomes de la malaltia de Canavan, de manera que aquesta malaltia és diagnosticada normalment després de realitzar una anàlisi d'orina, ja que un dels marcadors és l'alta concentració d'àcid N-acetil aspàrtic (NAA, per les sigles en anglès) en l'orina.

causes

Aquesta malaltia està causada per una mutació en un gen anomenat ASPA. Aquest gen és el que controla l'enzim aspartoacilasa, que s'encarrega de degradar les molècules d'NAA.

La mutació de el gen ASPA fa que la aspartoacilasa redueixi la seva eficàcia, pel que no degradarà suficients molècules de NAA i hi haurà una alta concentració d'aquesta substància. Com més aviat es produeixi aquesta mutació pitjors efectes té.

Encara que no es coneix molt bé el funcionament de les molècules de NAA, sembla que estan involucrades en el transport de molècules d'aigua a través de les neurones i, l'excés d'aquesta substància, impedeix que es formi mielina nova i destrueix la ja existent. Això provoca que les connexions entre les neurones no funcionen correctament i el cervell és incapaç de desenvolupar-se amb normalitat.

A més, aquesta malaltia pot heretar de forma autosòmica recessiva. De manera que, si cada membre de la parella és portador de la variant patogènica de el gen ASPA i decideixen tenir un fill, tenen probabilitats que:

• El fill presenti la malaltia en un 25% dels casos.
• El fill sigui portador en un 50% dels casos, però no presenti problemes.
• El fill no sigui tan sols portador en un 25%.

És molt important que els individus que pertanyin a la població de risc, en aquest cas la descendència dels jueus Ashkenazí, es facin un anàlisis genètiques per comprovar si són portadors d'el gen ASPA abans de tenir un fill.

tractament

El tractament depèn de la forma de la malaltia i dels símptomes que presenti cada individu.

Tractament per a la malaltia de Canavan neonatal o infantil

Actualment no hi ha cap cura per a la malaltia de Canavan, de manera que les teràpies disponibles se centren en millorar la qualitat de vida de l'pacient donant-li suport, nutriéndole i hidratándole i prevenint i tractant les infeccions.

És recomanable que els nens rebin un tractament fisioterapèutic per millorar la seva postura i les seves habilitats motores, per evitar i tractar les contractures i problemes musculars, com les úlceres de decúbit. També poden participar en programes terapèutics i educatius per millorar les seves habilitats comunicatives.

El tractament amb medicació inclou antiepilèptics (AEDs) si el nen pateix convulsions, acetazolamide (nom comercial Diamox ^®) per reduir la pressió intracranial i injeccions de toxina botulínica (Botox ^®) per tractar l'espasticitat si aquesta és present.

Cal fer un seguiment cada 6 mesos per comprovar en quin estat es troba el nen i com va el seu desenvolupament.

Tractament per a la malaltia de Canavan de la infància mitjana o adolescència

Les persones que pateixen aquesta forma de la malaltia experimenten símptomes molts més lleus, de manera que només solen necessitar teràpies per millorar el seu llenguatge o programes educatius especials. No necessiten cap medicació.

Es recomana realitzar un seguiment anual de l'estat de l'infant.

Noves teràpies de tractament

Actualment s'està estudiant l'eficàcia d'altres teràpies tant en humans com en models animals.

Estudis amb humans

- Vector no viral

S'està investigant l'eficàcia d'un trasplantament genètic als cervells dels nens amb la malaltia de Canavan, usant un vector no viral.

Els primers resultats mostren que aquest tipus de trasplantament està ben tolerat pels nens i provoca alguns canvis bioquímics, radiològics i metabòlics, però no és útil per curar la malaltia, de manera que encara s'estan realitzant proves (Leone et a l'any 2000, Janson et a l'2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) estan realitzant un estudi en el qual es trasplanta el gen ASPA sa en diversos llocs de el cos dels nens, usant com a vector el AAV2. En una de les proves en què van participar 10 nens voluntaris. En 3 d'ells va funcionar el trasplantament i va neutralitzar les seves anticossos, però cap dels nens va millorar.

- Citrat de liti

El citrat de liti pot reduir el nivell de concentració de NAA en el cervell, de manera que Assadi et al. (2010) van decidir realitzar un experiment en el qual li van administrar citrat de liti a 6 persones amb la malaltia de Canavan durant 60 dies.

Es va trobar que els nivells de concentració de NAA en els ganglis basals i en la matèria blanca de l'lòbul frontal, tot i que no es van trobar millores clíniques.

- triacetat de glicerol

La manca d'enzims aspartoacilasas fa que hi hagi baixos nivells d'acetat en el cervell, de manera que Mahavarao i el seu equip (2009) van decidir administrar-triacetat de glicerol a dos pacients amb la malaltia de Canaval per pujar els seus nivells d'acetat i veure si això augmentava també els nivells de aspartoacilasa.

El compost va ser ben tolerat pels pacients, encara que no es van trobar millores clíniques. Actualment s'estan realitzant proves administrant una major quantitat de triacetat de glicerol.

Estudis amb animals

Una de les formes de crear models animals que representin una malaltia és crear animals knock-out. Aquests animals, normalment ratolins, són modificats genèticament per a llevar-o canviar-los el gen que està alterat en la malaltia. En aquesta cas el gen modificat és el gen ASPA.

Els models animals serveixen per conèixer millor la malaltia, estudiar el seu correlat biològic i comprovar l'eficàcia de nous tractaments.

Matalon et al. (2003) van utilitzar ratolins knock-out per comprovar l'eficàcia d'una teràpia genètica amb AAV2 com a vector. Van trobar que s'havien produït millores en les beines de mielina, però només en algunes parts, no en el cervell a el complet.

L'equip de Surendran en col·laboració amb la Genzyme Corporation (2004), van provar un tractament amb trasplantament de cèl·lules mare. Van trobar que s'havien produït oligodendròcits nous, però no els suficients com per restaurar totes les beines de mielina.

Un altre equip va provar una teràpia que consistia a reemplaçar els enzims de aspartoaciclasa que no funcionaven bé per altres noves que van ser injectades en el peritoneu dels ratolins knock-out.

Els resultats a curt termini, van mostrar que els enzims van aconseguir passar la barrera hematoencefàlica (arribant a la seva meta) i van aconseguir disminuir notablement els nivells de NAA en el cervell. Tot i que aquests resultats són prometedors, cal realitzar un estudi longitudinal per comprovar els efectes a llarg termini (Zano et al., 2011).

diagnòstic

Els primers signes que alerten als metges que alguna cosa no va bé són els físics, sobretot la hipotonia i la macrocefàlia.

Normalment, si s'observen aquests signes sol realitzar un estudi amb neurouimagen a l'infant per comprovar si presenta signes de leucodistròfia, com a menor densitat de la matèria blanca. És de ressaltar que aquesta prova és menys efectiva en nens amb la malaltia de Canavan d'inici en la infància mitjana o adolescència.

Una vegada que s'ha comprovat que el nen pateix una leucodistròfia, es fan proves més específiques per descartar altres malalties, aquestes inclouen:

• Comprovar els nivells de NAA amb:
  • Anàlisi d'orina.
  • Analitzant el líquid amniòtic (si el nen encara no ha nascut).
• Comprovar l'activitat dels enzims de aspartoaciclasa a través de:
  • Cultius de les cèl·lules de la pell per comprovar els nivells de fibroblasts (tot i que aquesta prova és poc fiable).
  • Nivells d'aquest enzim en els glòbuls blancs i les plaquetes.
  • Amniocitos (cèl·lula fetal) si el nen encara no ha nascut.

L'últim pas per confirmar la malaltia seria realitzar un estudi genètic de la següent manera:

1. Es comprova si estan present algunes de les variants patogèniques de el gen ASPA (les més conegudes són p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter i p.Ala305Glu).
2. Si només està present una d'aquestes variants o no està present cap es realitza una anàlisi de seqüenciació.
3. Si en l'anàlisi de seqüenciació es troba sol una variant o cap es realitza una anàlisi de duplicació i deleció.

referències

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium citrate redueixes excessive intra-cerebral N-acetyl aspartate in Canavan disease. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow I, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A, Kolodny I, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan Disease. En R. Pagon, el Sr. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (pàg. Internet). Seattle: University of Washington.
4. National Institute of Health, NIH. (21 de juny de 2016). Canavan Disease. Obtingut de Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modification of aspartoacylase for potential use in enzyme replacement therapy for the treatment of Canavan disease. Mol Genet metab. 2011; 102: 176-80.