- Estructura i propietats
- biosíntesi
- Regulació de la biosíntesi
- Les pirimidines, com la citosina, són reciclades
- Funció en la biosíntesi de l'ADN
- Funció en l'estabilització de l'estructura de l'ADN
- Funció de les regions riques en citosina en l'ADN
- Funció en la biosíntesi d'ARN
- Funció en la biosíntesi de glicoproteïnes
- La citosina i els tractaments quimioterapèutics contra el càncer
- referències
La citosina és una base nitrogenada tipus pirimidina, que serveix per a la biosíntesi de citidín-5'-monofosfat i de desoxicitidín-5'-monofosfat. Aquests compostos serveixen per a la biosíntesi, respectivament, de l'àcid desoxiribonucleic (ADN) i de l'àcid ribonucleic (ARN). L'ADN emmagatzema la informació genètica i l'ARN té diverses funcions.
En els éssers vius, la citosina no es troba de forma lliure, sinó que comunament forma ribonucleòtids o desoxiribonucleótidos. Tots dos tipus de compost posseeixen un grup fosfat, una ribosa i una base nitrogenada.
Font: Vesprcom
El carboni 2 de la ribosa té un grup oxhidrilo (-OH) en els ribonucleòtids, i un àtom d'hidrogen (-H) en els desoxiribonucleótidos. Depenent de el nombre de grups fosfat presents, hi ha citidín-5'-monofosfat (CMP), citidín-5'-difosfat (CDP) i citidín-5'-trifosfat (CTP).
Els equivalents desoxigenados es diuen desoxicitidin-5'-monofosfat (dCMP), desoxicitidin-5'-difosfat (dCDP), i desoxicitidin-5'-trifosfat (dCTP).
La citosina, en les seves diverses formes, participa en diferents funcions, com ara la biosíntesi d'ADN i ARN, la biosíntesi de glicoproteïnes i la regulació de l'expressió de el gen.
Estructura i propietats
La citosina, 4-amino-2-hidroxipirimidina, posseeix la fórmula empírica C 4 H 5 N 3 O, el pes molecular és 111,10 g / mol, i és purificada com una pols blanca.
L'estructura de la citosina és un anell heterocíclic, aromàtic i planar. La longitud d'ona d'absorbància màxima (ʎ max) es troba a 260 nm. La temperatura de fusió de la citosina supera els 300 ºC.
Per formar un nucleòtid, la citosina s'uneix covalentment, a través del nitrogen 1, mitjançant un enllaç N-beta-glicosídic a el carboni 1 'de la ribosa. El carboni 5 'és esterificat amb un grup fosfat.
biosíntesi
La biosíntesi de nucleòtids d'pirimidines té una via comuna, que consisteix en sis passos catalitzats per enzims. La via comença amb la biosíntesi de carbamoil-fosfat. En els procariotes hi ha una sola enzim: la carbamoil fosfat sintasa. Aquesta s'encarrega de la síntesi de pirimidines i glutamina. En els eucariotes, hi ha carbamoil fosfat sintasa I i II, que s'encarreguen, respectivament, de la biosíntesi de glutamina i pirimidines.
El segon pas consisteix en la formació d'N-carbamoilaspartato, a partir d'carboil fosfat i aspartat, reacció catalitzada per la aspartat transcabamoilasa (ATCasa).
El tercer pas és la síntesi de L-dihidrorotato, que produeix el tancament de l'anell de pirimidina. Aquest pas és catalitzat per la dihidrootasa.
El quart pas és la formació de orotato, que és una reacció redox catalitzada per la dihidroorotato deshidrogenasa.
El cinquè pas consisteix en la formació de orotidilato (OMP) usant fosforibosil pirofosfat (PRPP) com a substrat, i la orotato fosforibosil transferasa com a catalitzador.
El sisè pas és la formació de uridilato (uridin-5'-monofosfat, UMP), reacció catalitzada per una OMP-descarboxilasa.
Els passos següents consisteixen en la fosforilació de l'UMP, catalitzada per quinases, per formar UTP, i la transferència d'un grup amino des de la glutamina a l'UTP per formar CTP, reacció catalitzada per CTP sintetasa.
Regulació de la biosíntesi
En els mamífers, la regulació té lloc a nivell de la carbamoil fosfat sintasa II, un enzim que es troba en el citosol, mentre que la carbamoil fosfat sintasa I és mitocondrial.
La carbamoil fosfat sintasa II és regulada mitjançant retroalimentació negativa. Els seus reguladors, el UTP i el PRPP, són, respectivament, inhibidor i activador d'aquest enzim.
En els teixits que no són hepàtics, la carbamoil fosfat sintasa II és l'única font de carbamoil fosfat. Mentre que en el fetge, sota condicions d'excés d'amoníac, la carbamoil fosfat sintasa I produeix, en la mitocòndria, carbamoil fosfat, el qual és transportat cap al citosol, des d'on ingressa a la via de biosíntesi de les pirimidines.
Un altre punt de regulació és l'OMP-descarboxilasa, la qual és regulada mitjançant inhibició competitiva. El producte de la seva reación, UMP, competeix amb el OMP pel lloc d'unió a l'OMP-descarboxilasa.
Les pirimidines, com la citosina, són reciclades
El reciclatge de les pirimidines té com a funció la reutilització de les pirimidines sense necessitat de realitzar biosíntesi de novo, i evitar la via degradativa. La reacció de reciclatge és catalitzada per la pirimimidina fosforibosiltransferasa. La reacció general és la següent:
Pirimidina + PRPP -> pirimidina nucleòsid 5'-monofosfat + PPi
En els vertebrats, la pirimimidina fosforibosiltransferasa es troba en els eritròcits. Les pirimidines substrat d'aquest enzim són uracil, timina i orotato. La citosina és reciclada de manera indirecta a partir de uridin-5'-monofosfat.
Funció en la biosíntesi de l'ADN
Durant la replicació de l'ADN, la informació continguda en l'ADN és copiada en l'ADN mitjançant una ADN polimerasa.
La biosíntesi d'ARN necessita de desoxinucleòtids trifosfat (dNTP), que són: desoxitimidin trifosfat (dTTP), desoxicitidin trifosfat (dCTP), desoxiadenin trifosfat (dATP) i desoxiguanin trifosfat (dGTP). La reacció és:
(ADN) n residus + dNTP -> (ADN) n + 1 residu + PPi
La hidròlisi de l'pirofosfat inorgànic (PPi) proporciona l'energia per a la biosíntesi de l'ARN.
Funció en l'estabilització de l'estructura de l'ADN
En la doble hèlix d'ADN, un purina, d'una cadena, està unida a la pirimidina, de la cadena oposada, mitjançant enllaços d'hidrogen. Així, la citosina està sempre unida a la guanina mitjançant tres enllaços d'hidrogen: l'adenina està unida a la timina mitjançant dos enllaços d'hidrogen.
Els enllaços d'hidrogen es trenquen quan a una solució d'ADN natiu purificat, a pH 7, és sotmès a temperatures superiors a 80 ºC. Això fa que la doble hèlix d'ADN formi dues cadenes separades. Aquest procés es coneix com desnaturalització.
La temperatura a la qual es desnaturalitza el 50% de l'ADN es coneix com temperatura de fusió (Tm). Les molècules d'ADN la proporció de guanina i citosina és més gran respecte a la de timina i adenina tenen valors de Tm més grans que aquelles la proporció de bases és inversa.
El que s'ha descrit constitueix la prova experimental que un major nombre d'enllaços d'hidrogen estabilitza millor les molècules d'ADN natiu.
Funció de les regions riques en citosina en l'ADN
Recentment, es va trobar que l'ADN de l'nucli de cèl·lules humanes pot adoptar estructures de motius intercalats (iM). Aquestes estructures es produeixen en regions riques en citosina.
L'estructura iM consisteix en quatre cadenes d'ADN, a diferència de l'ADN de doble hèlix clàssic que té dues cadenes. Més específicament, dues cadenes dúplex paral·leles estan intercalades en una orientació antiparal·lela, i són mantingudes juntes per un parell de citosines hemiprotonadas (C: C +).
En el genoma humà, les estructures iM es troben en regions com ara els promotors i els telòmers. El nombre d'estructures iM és major durant la fase G1 / S de l'cicle cel·lular, en la qual la transcripció és alta. Aquestes regions són llocs de reconeixement de proteïnes implicades en l'activació de la maquinària transcripcional.
D'altra banda, en les regions riques en parells de bases de guanina (C) consecutives, l'ADN tendeix a adoptar la forma d'hèlix A, en condicions deshidratants. Aquesta forma és típica de l'ARN i de les bandes mixtes dobles d'ADN-ARN durant la transcripció i la replicació, i en certs moments quan l'ADN està unit a proteïnes.
S'ha demostrat que les regions amb bases consecutives de citosina creen un pegat electropositiu en l'esquerda major de l'ADN. Per això, es creu que aquesta regions s'uneixen a proteïnes, la qual cosa predisposa certes regions genòmiques a la fragilitat genètica.
Funció en la biosíntesi d'ARN
Durant la transcripció, la informació continguda en l'ADN és copiada en l'ARN mitjançant una ARN polimerasa. La biosíntesi d'ARN necessita de nucleòsids trifosfat (NTP), a saber: citidina trifosfat (CTP), uridina trifosfat (UTP), adenina trifosfat (ATP) i guanina trifosfat (GTP). La reacció és:
(ARN) n residus + NTP -> (ARN) n + 1 residu + PPi
La hidròlisi de l'pirofosfat inorgànic (PPi) proporciona l'energia per a la biosíntesi de l'ARN.
Funció en la biosíntesi de glicoproteïnes
La transferència seqüencial de hexoses per formar els oligosacàrids, O-lligats a les proteïnes, succeeix a partir de precursors nucleòtids.
En els vertebrats, l'últim pas de la biosíntesi d'oligosacàrids O-lligats consisteix en l'addició de dos residus d'àcid siàlic (N-acetilneuramínico) a partir d'un precursor de citidin-5'-monofosfat (CMP). Aquesta reacció es produeix en el sac trans de l'Golgi.
La citosina i els tractaments quimioterapèutics contra el càncer
L'àcid tetrahidrofolato (FH4) és una font de grups -CH 3, i és necessari per a la biosíntesi de dTMP a partir de dUMP. Es forma a més FH2. La reducció de FH2 a FH4 requereix d'una reductasa de l'folat i de l'NADPH. Alguns inhibidors de la reductasa de l'folat, com aminopterina i metotrexat són emprats en tractaments contra el càncer.
El metotrexano és un inhibidor competitiu. La reductasa de l'folat s'uneix amb 100 vegades més afinitat a aquest inhibidor que al seu substrat. La aminopterina actua de forma similar.
La inhibició de la reductasa de l'folat dificulta de forma indirecta la biosíntesi de dTMP, i per tant la de dCTP. La inhibició directa succeeix mitjançant els inhibidors de l'enzim sintetasa de l'timidilato, que catalitza de dTMP a partir es dUMP. Aquests inhibidors són 5-fluorouracil i la 5-fluoro-2-desoxiuridina.
Per exemple, 5-fluoroacilo no és per si mateix un inhibidor sinó que primer es converteix, en la via de reciclatge, en desoxiuridin mofosfato d (FdUMP), el qual s'uneix a la sintetasa de l'timidilato i la inhibeix.
Les substàncies anàlogues a la glutamina, azaserina i acivicina, inhibeixen la glutamina amidotransferasa. La azarina va ser una de les primeres substàncies descobertes que actuen com inactivador suïcida.
referències
- Assi, HA, Garavís, M., González, C., and Damha, MJ 2018. i-Motif DNA: structural features and significance to cell biology. Nuclei Acids Research, 46: 8038-8056.
- Bohinski, R. 1991. Bioquímica. Addison-Wesley Iberoamericana, Wilmington, Delaware.
- Devlin, TM 2000. Bioquímica. Editorial Reverté, Barcelona.
- Lodish et, H., Berk, A., Zipurski, SL, Matsudaria, P., Baltimore, D., Darnell, J. 2003. Biologia cel·lular i molecular. Editorial Medica Panamericana, Buenos Aires, Bogotà, Caracas, Madrid, Mèxic, Sāo Paulo.
- Nelson, DL, Cox, MM 2008. Lehninger-Principles of biochemistry. WH Freeman, New York.
- Voet, D. and Voet, J. 2004. Bioquímica. John Wiley and Sons, USA.