CITOCINES: CARACTERÍSTIQUES, TIPUS, FUNCIONS, EXEMPLES - BIOLOGIA - 2025

Les citocines o citoquines són proteïnes o glicoproteïnes solubles de senyalització produïdes per diversos tipus de cèl·lules en el cos, especialment per cèl·lules de sistema immune com els leucòcits: neutròfils, monòcits, macròfags i limfòcits (cèl·lules B i cèl·lules T).

A diferència d'altres factors d'unió a receptors específics que desencadenen llargues i complexes cascades de senyalització que sovint impliquen la participació de seqüències de proteïnes quinases (la via de l'AMP cíclic, per exemple), les citoquines exerceixen efectes més directes.

Estructura de la citocina recombinant d'humans coneguda con Interferó alfa (Font: Nevit Dilmen via Wikimedia Commons)

Aquests factors solubles s'uneixen a receptors que activen directament a unes proteïnes que tenen funcions directes en la transcripció gènica, ja que són capaços d'ingressar a l'nucli i estimular la transcripció d'un conjunt específic de gens.

Les primeres citocines van ser descobertes fa més de 60 anys. No obstant això, la caracterització molecular de moltes d'elles va ser bastant posterior. El factor de creixement neural, l'interferó i la interleucina 1 (IL-1) van ser les primeres citocines descrites.

El nom "citocina" és un terme general, però en la literatura es fan distincions respecte a la cèl·lula que les produeix. Així, hi ha les linfocinas (produïdes pels limfòcits), les monocinas (produïdes pels monòcits), les interleucines (produïdes per un leucòcit i que actua sobre altres leucòcits), etc.

Són especialment abundants en els animals vertebrats, però s'ha determinat la seva existència en alguns invertebrats. En el cos d'un mamífer, per exemple, poden tenir funcions additives, sinèrgiques, antagòniques entre si o fins i tot poden activar-se les unes a les altres.

Poden tenir acció autocrina, és a dir, que actuen sobre la mateixa cèl·lula que les produeix; o paracrina, que vol dir que són produïdes per un tipus de cèl·lules i actuen sobre altres al seu voltant.

Característiques i estructura

Totes les citoquines són "pleiotropicas", és a dir, que tenen més d'una funció en més d'un tipus de cèl·lula. Això es deu al fet que els receptors que responen a aquestes proteïnes són expressats en molts tipus de cèl·lules diferents.

S'ha determinat que existeix certa redundància funcional entre moltes d'elles, ja que diversos tipus de citocines poden tenir efectes biològics convergents, i s'ha plantejat que això està relacionat amb les similituds de seqüència en els seus receptors.

A l'igual que molts missatgers en els processos de senyalització cel·lular, les citoquines tenen potents accions a molt baixes concentracions, tan baixes que poden estar en el rang nanomolar i femtomolar gràcies a que els seus receptors són extremadament afins a elles.

Algunes citoquines exerceixen les seves funcions com a part d'una "cascada" de citoquines. És a dir, és comú que actuïn en sinergia i la seva regulació sovint depèn d'altres citocines inhibitòries i factors reguladors addicionals.

Expressió dels gens codificants de citoquines

Algunes citocines provenen de gens d'expressió constitutiva ja que, per exemple, cal mantenir nivells hematopoètics constants.

Algunes d'aquestes proteïnes amb expressió constitutiva són l'eritropoetina, la interleucina 6 (IL-6) i certs factors d'estimulació de creixement de colònies cel·lulars que contribueixen a la diferenciació de moltes cèl·lules blanques.

Altres citocines són pre-sintetitzades i emmagatzemades com grànuls citosólicos, proteïnes de membrana o acomplexades amb proteïnes d'unió a la superfície cel·lular o la matriu extracel·lular.

Molts estímuls moleculars regulen positivament l'expressió dels gens que codifiquen a les citoquines. Existeixen algunes d'aquestes molècules que augmenten l'expressió gènica d'altres citoquines, i també n'hi ha moltes que tenen funcions inhibitòries que limiten l'acció d'altres citoquines.

Control per processament

La funció de les citoquines també és controlada pel processament de les formes precursores d'aquestes proteïnes. Moltes d'elles són produïdes inicialment com proteïnes integrals de membrana actives que mereixen clivatge proteolític per convertir-se en factors solubles.

Exemple de citoquines sota aquest tipus de control de producció són el factor de creixement epidèrmic EGF (de l'anglès "I pidermal G rowth F actor"), el factor de creixement tumoral TGF (de l'anglès "T umoral G rowth F actor"), la interleucina 1β (IL-1β) i el factor de necrosi tumoral TNFα (de l'anglès "Tumor N ecrosis F actor").

Altres citocines són secretades com a precursors inactius que han de ser processats enzimàticament per activar-se i algunes de les enzims responsables d'aquest processament de certes citocines involucren a proteïnes de la família de cisteín proteases caspases.

Generalitats estructurals

Les citocines poden tenir pesos molt variables, tant així que el rang ha estat definit entre al voltant de 6 kDa i 70 kDa.

Aquestes proteïnes posseeixen estructures summament variables, podent estar conformades per barrils d'hèlixs alfa, estructures complexes de làmines β-plegades paral·leles o antiparal·leles, etc.

tipus

Hi ha diversos tipus de famílies de citoquines i el nombre continua creixent en vista de la gran diversitat de proteïnes amb funcions i característiques semblants a elles que són descobertes cada dia en el món científic.

La seva nomenclatura dista de qualsevol relació sistemàtica, ja que la seva identificació ha estat en base a diferents paràmetres: el seu origen, el bioassaig inicial que la va definir i les seves funcions, entre d'altres.

El consens actual per a la classificació de les citoquines es basa essencialment en l'estructura de les seves proteïnes receptores, que estan contingudes en un reduït nombre de famílies amb característiques molt conservades. Així, hi ha sis famílies de receptors de citocines que s'agrupen d'acord a les similituds en la seqüència de les seves porcions citosòliques:

1. Receptors de tipus I (receptors de hematopoyetina): inclouen a les citocines interleucina 6R i 12 R (IL-6R i IL-12R) i altres factors involucrats en l'estimulació de la formació de colònies cel·lulars. Tenen el seu efecte en l'activació de les cèl·lules B i T.
2. Receptors de tipus II (receptors de interferó): aquestes citocines posseeixen funcions antivirals i els receptors estan relacionats amb la proteïna fibronectina.
3. Receptors TNF (factor de necrosi tumoral, de l'anglès "T umor N ecrosis F actor"): són citocines "proinflamatòries" entre les que es troben factors coneguts com p55 TNFR, CD30, CD27, DR3, DR4 i altres.
4. Receptors tipus Toll / IL-1: aquesta família alberga moltes interleucines proinflamatòries i els seus receptors en general tenen regions riques en repetits de leucines en els seus segments extracel·lulars.
5. Receptors Tirosina quinasa: en aquesta família es troben moltes citocines amb funcions de factors de creixement com els factors de creixement tumorals (TGF) i altres proteïnes promotores de la formació de colònies cel·lulars.
6. Receptors quimiocines: les citoquines d'aquesta família tenen funcions essencialment quimiotácticas i els seus receptors posseeixen més de 6 segments transmembranales.

Els receptors per a les citocines poden ser solubles o estar units a la membrana. Els receptors solubles poden regular l'activitat d'aquestes proteïnes actuant com agonistes o antagonistes en el procés de senyalització.

Moltes citocines fan servir receptors solubles, entre les quals s'inclouen diversos tipus de interleucines (IL), factors de creixement neural (NGF), factors de creixement tumoral (TGF) i altres.

funcions

És important recordar que les citoquines funcionen com a missatgers químics entre les cèl·lules, però no exactament com efectors moleculars, ja que són necessàries per a activar o inhibir la funció de efectors específics.

Una de les característiques funcionals "unificantes" entre les citocines és la seva participació en la defensa de el cos, el que es resumeix com "la regulació de el sistema immune", que és particularment important per als mamífers i molts altres animals.

Participen en el control de el desenvolupament hematopoètic, en els processos de comunicació intercel·lulars i en les respostes de l'organisme contra agents infecciosos i estímuls inflamatoris.

Atès que es troben normalment en baixes concentracions, la quantificació de la concentració de citocines en els teixits o en els fluids corporals és emprada com un biomarcador per a la predicció de el progrés de malalties i el monitoratge dels efectes dels fàrmacs que s'administren als pacients malalts.

En general es fan servir com a marcadors de malalties inflamatòries, entre les quals destaquen els rebutjos a implants, l'Alzheimer, l'asma, l'arteriosclerosi, el càncer de còlon i altres càncers en general, la depressió, algunes malalties cardíaques i virals, el Parkinson, la sèpsia, danys hepàtics, etc.

On es troben?

La major part de les citoquines són secretades per les cèl·lules. Altres poden ser expressades a la membrana plasmàtica i hi ha algunes que es mantenen en el que podria considerar-se com una "reserva" a l'espai comprès per la matriu extracel·lular.

Com actuen?

Les citoquines, com s'ha comentat, tenen efectes in vivo que depenen de l'ambient on es troben. La seva acció ocorre per mitjà de cascades de senyalització i xarxes d'interacció que involucren a altres citocines i altres factors de diferent naturalesa química.

Usualment participen en la interacció amb un receptor que té una proteïna blanc que s'activa o s'inhibeix després de la seva associació, que té la capacitat d'actuar directament o indirectament com a factor transcripcional sobre gens particulars.

Exemples d'algunes citoquines

IL-1 o interleucina 1

Es coneix també com a factor d'activació de limfòcits (LAF), pirógeno endogen (EP), mediador de leucòcits endogen (LEM), catabolina o factor cel·lular mononuclear (MCF).

Té moltes funcions biològiques sobre molts tipus cel·lulars, destacant les cèl·lules B, T i els monòcits. Indueix hipotensió, febre, pèrdua de pesos i altres respostes. És secretada pels monòcits, els macròfags tissulars, les cèl·lules de Langerhans, les cèl·lules dendrítiques, cèl·lules limfoides i moltes altres.

IL-3

Té altres denominacions com a factor de creixement de mastòcits (MCGF), factor estimulador de colònies múltiples (multi-CSF), factor de creixement cel·lular hematopoètic (HCGF), i altres.

Té funcions transcendentals en l'estimulació de la formació de colònies dels eritròcits, megacariòcits, neutròfils, eosinòfils, basòfils, mastòcits i altres cèl·lules de llinatges monocíticos.

És sintetitzada principalment per cèl·lules T activades, mastòcits i eosinòfils.

angiostatina

Deriva de l'plasminogen i és una citoquina inhibidora de l'angiogènesi, la qual cosa li dóna funcions com bloquejador potent de la neovascularització i el creixement de metàstasi tumoral in vivo. És generada pel clivatge proteolític de l'plasminogen intervingut per la presència de càncers.

Factor de creixement epidèrmic

Actua en l'estimulació de l'creixement de les cèl·lules epitelials, accelera la sortida de les dents i l'obertura dels ulls en els ratolins. A més, funciona en la inhibició de la secreció d'àcid gàstric i està implicat en la curació de ferides.

referències

1. Alberts, B., Dennis, B., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M.,… Walter, P. (2004). Essential Cell Biology. Abingdon: Garland Science, Taylor & Francis Group.
2. Dinarello, C. (2000). Proinflammatory cytokines. CHEST, 118 (2), 503-508.
3. Fitzgerald, K., O'Neill, L., Gearing, A., & Callard, R. (2001). The Cytokine FactsBook (2nd ed.). Dundee, Scotland: Academic Press FactsBook Series.
4. Keelan, JA, Blumenstein, M., Helliwell, RJA, Sato, TA, Marvin, KW, & Mitchell, MD (2003). Cytokines, Prostaglandins and Parturition - A Review. Placenta, 17, S33-S46.
5. Stenken, JA, & Poschenrieder, AJ (2015). Bioanalytical Chemistry of Cytokines- A Review. Analytica Chimica Acta, 1, 95-115.
6. Vilcek, J., & Feldmann, M. (2004). Historical review: cytokines es Therapeutics and targets of Therapeutics. TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (4), 201-209.
7. Zhang, J., & An, J. (2007). Cytokines, Inflammation and Pain. Int. Anesthesiol. Clin., 45 (2), 27-37.