CICLOOXIGENASA: TIPUS, REACCIÓ, INHIBIDORS - BIOLOGIA - 2025

Les ciclooxigenasas (Coxs), també conegudes com prostaglandina H sintases o prostaglandina endoperóxido sintases, són enzims àcid gras oxigenasas que pertanyen a la superfamília mieloperoxidasa i que es troben en tots els animals vertebrats.

Les ciclooxigenasas són enzims bifuncionals, ja que tenen dues activitats catalítiques diferents: una activitat ciclooxigenasa i una altra peroxidasa, que els permeten catalitzar la bis -Oxigenació i la reducció de l'àcid araquidònic per formar prostaglandina.

Reacció catalitzada pels enzims ciclooxigenasas (Font: Pancrat via Wikimedia Commons)

No s'han trobat en plantes, en insectes o en organismes unicel·lulars, però en les cèl·lules dels vertebrats aquests enzims es localitzen principalment a la membrana de l'reticle endoplàsmic, havent informes de la seva presència a la embolicada nuclear, cossos lipídics, mitocòndries, estructures filamentoses, vesícules, etc.

Les primeres deteccions dels productes sintetitzats per les ciclooxigenasas van ser realitzades en fluids seminals, de manera que inicialment es va pensar que es tractava de substàncies produïdes en la pròstata, raó per la qual es van denominar "prostaglandines".

Avui dia se sap que les prostaglandines són sintetitzades en tots els teixits dels animals vertebrats i fins i tot en organismes que no posseeixen glàndules prostàtiques, i que els diferents isòmers d'aquestes molècules tenen diverses funcions en diferents processos fisiològics i patològics com febre, sensibilitat a l' dolor o algesia, inflamació, trombosi, mitogénesis, vasodilatació i vasoconstricció, ovulació. funció renal, etc.

tipus

S'ha reportat l'existència de dos tipus de ciclooxigenasas entre els animals vertebrats. La primera a ser descoberta i purificada es coneix com COX-1 o simplement COX, i va ser purificada per primera vegada el 1976 a partir de les vesícules seminals d'ovelles i vaques.

La segona ciclooxigenasa descoberta entre els eucariotes va ser COX-2, en 1991. Fins a la data s'ha comprovat que tots els animals vertebrats, incloent els peixos cartilaginosos, els peixos ossis, les aus i els mamífers, posseeixen dos gens que codifiquen per enzims COX.

Un d'ells, COX-1, codifica per a la ciclooxigenasa 1, que és constitutiva, mentre que el gen COX-2 codifica per a la ciclooxigenasa induïble 2.

Característiques de tots dos gens i dels seus productes enzimàtics

Els enzims COX-1 i COX-2 són bastant semblants, el que s'entén de l'60-65% de similitud entre les seves seqüències aminoacídiques.

Els gens COX-1 ortòlegs (gens en diferents espècies que tenen el mateix origen) en totes les espècies d'animals vertebrats produeixen proteïnes COX-1 que comparteixen fins al 95% de la identitat de les seves seqüències aminoacídiques, cosa que també és certa per als ortòlegs de COX-2, els productes comparteixen entre el 70 i el 90% d'identitat.

Els cnidaris i els ascidis també posseeixen dos gens COX, però aquests són diferents als dels altres animals, pel que alguns autors hipotetitzen que aquests gens van poder haver sorgit en esdeveniments de duplicació independents a partir de la mateixa ancestre comú.

COX-1

El gen COX -1 pesa aproximadament 22 kb i s'expressa constitutivament per codificar la proteïna COX-1, que té més o menys 600 residus aminoacídics abans de ser processada, ja que té un pèptid senyal hidrofòbic després de la remoció rendeix una proteïna d'aproximadament 576 aminoàcids.

Aquesta proteïna es troba principalment en el reticle endoplasmàtic i la seva estructura general és en forma de homodímero, és a dir, dues cadenes polipeptídiques idèntiques que s'associen per conformar la proteïna activa.

COX-2

El gen COX -2, d'altra banda, pesa prop de 8 kb i la seva expressió és induïda per citocines, factors de creixement i altres substàncies. Aquest codifica per l'enzim COX-2 que té, incloent el pèptid senyal, 604 residus aminoacídics i 581 després de l'processament.

Aquest enzim també és homodimérica i es troba entre el reticle endoplàsmic i l'embolicada nuclear.

Estructura molecular de la ciclooxigenasa tipus 2 (COX-2) (Font: Cytochrome c at English Wikipedia via Wikimedia Commons)

A partir d'l'anàlisi de les seves estructures s'ha determinat que els enzims COX-1 i COX-2 posseeixen en el seu extrem N-terminal i en el lloc adjacent a l'pèptid senyal, un "mòdul" únic de factor de creixement epidèrmic (EGF, de l' anglès epidermal Growth Factor).

En aquest mòdul es troben uns enllaços o ponts disulfur summament conservats, que funcionen com a "domini de dimerització" entre els dos polipèptids de cada enzim homodimérica.

Les proteïnes també tenen unes hèlixs anfipáticas que els faciliten l'ancoratge a una de les capes de la membrana. A més, el domini catalític de les dues té dos llocs actius, un amb activitat ciclooxigenasa i un altre amb activitat peroxidasa.

Les dues enzims són proteïnes summament conservades, trobant-se entre diferents espècies diferències poc significatives pel que fa als mecanismes de dimerització i unió a la membrana, així com també d'algunes característiques dels seus dominis catalítics.

Les proteïnes COX tenen, addicionalment, llocs de glicosilació que són essencials per al seu funcionament i que estan absolutament conservats.

reacció

Els enzims ciclooxigenasas 1 i 2 s'encarreguen de catalitzar els dos primers passos de la biosíntesi de prostaglandines, els quals comencen amb la conversió de l'àcid araquidònic en precursors de les prostaglandines coneguts com hidroperoxi-endoperóxido PGG2.

Perquè aquests enzims puguin exercir les seves funcions, han de ser primer activades a través d'un procés dependent de la seva activitat peroxidasa. En altres paraules, la seva activitat principal depèn de la reducció d'un substrat peròxid (intervinguda pel lloc actiu peroxidasa) perquè passi l'oxidació de l'ferro associat a el grup hemo que li serveix com a cofactor.

L'oxidació de el grup hemo provoca la formació d'un radical tirosil en el lloc actiu ciclooxigenasa, el que activa l'enzim i promou la iniciació de la reacció ciclooxigenasa. Aquesta reacció d'activació pot ocórrer una sola vegada, ja que el radical tirosil és regenerat durant l'última reacció de la ruta.

inhibidors

Les ciclooxigenasas estan implicades en la síntesi de les prostaglandines, que són hormones amb funcions en la protecció de la mucosa intestinal, en l'agregació de les plaquetes i en la regulació de la funció renal, a més de participar en els processos d'inflamació, dolor i febre.

En vista que aquests enzims són claus per a la producció d'aquestes hormones, especialment d'aquelles que tenen a veure amb els processos inflamatoris, nombrosos estudis farmacològics s'han enfocat en la inhibició de les ciclooxigenasas.

Estructura molecular de la ciclooxigenasa 1 unida a l'ibuprofèn (Font: Fvasconcellos 5 May 2007 via Wikimedia Commons)

Així, s'ha demostrat que el mecanisme d'acció de moltes drogues antiinflamatòries no esteroidees té a veure amb l'acetilació irreversible o reversible (inhibitòria) de el lloc actiu ciclooxigenasa en aquests enzims.

Entre aquestes drogues es troben piroxicam, ibuprofèn, aspirina, flurbiprofèn, diclofenac, naproxèn i altres.

referències

1. Botting, RM (2006). Inhibitors of cyclooxygenases: mechanisms, selectivity and facis servir. Journal of Physiology and pharmacology, 57, 113.
2. Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). The cyclooxygenases. Genome biology, 5 (9), 241.
3. Fitzpatrick, FA (2004). Cyclooxygenase enzymes: regulation and function. Current pharmaceutical design, 10 (6), 577-588.
4. Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Cyclooxygenase inhibitors block cell growth, increase ceramide and Inhibit cell cycle. Breast cancer research and treatment, 76 (1), 57-64.
5. Rouzer, CA, & Marnett, LJ (2009). Cyclooxygenases: structural and functional insights. Journal of lipid research, 50 (Supplement), S29-S34.
6. Vane, JR, Bakhle, IS, & Botting, RM (1998). CYCLOOXYGENASES 1 AND 2. Annual review of pharmacology and toxicology, 38 (1), 97-120.