- Característiques generals
- Tipus i propietats dels cossos cetònics
- Síntesi de cossos cetònics
- Condicions per a la cetogènesi
- mecanisme
- La β-oxidació i cetogènesi estan relacionades
- Regulació de la β-oxidació i el seu efecte sobre la cetogènesi
- degradació
- Rellevància mèdica dels cossos cetònics
- Diabetis mellitus i acumulació de cossos cetònics
- referències
La cetogènesi és el procés pel qual s'obté el acetoacetat, β-hidroxibutirat i acetona, que en conjunt s'anomenen cossos cetònics. Aquest mecanisme complex i finament regulat es porta a terme a les mitocòndries, a partir de l'catabolisme dels àcids grassos.
L'obtenció dels cossos cetònics té lloc quan l'organisme és sotmès a períodes exhaustius de dejuni. Tot i que aquests metabòlits són sintetitzats majorment en les cèl·lules hepàtiques, es troben com a font important d'energia en variats teixits, com en el múscul esquelètic i en teixits cardíacs i cerebrals.
Font: Sav vas
El β-hidroxibutirat i acetoacetat són metabòlits usats com a substrats en el múscul cardíac i l'escorça de l'ronyó. En el cervell, els cossos cetònics passen a ser fonts importants d'energia quan l'organisme ha esgotat la seva reserva de glucosa.
Característiques generals
La cetogènesi es considera una funció fisiològica o ruta metabòlica molt important. Generalment, aquest mecanisme es porta a terme en el fetge, encara que s'ha demostrat que pot efectuar-se en altres teixits capaços de metabolitzar àcids grassos.
La formació dels cossos cetònics és la principal derivació metabòlica de l'acetil-CoA. Dit metabòlit s'obté a partir de la ruta metabòlica coneguda com β-oxidació, que és la degradació dels àcids grassos.
La disponibilitat de glucosa en els teixits on ocorre la β-oxidació determina el destí metabòlic de l'acetil-CoA. En situacions particulars dels àcids grassos oxidats es dirigeixen gairebé íntegrament a la síntesi de cossos cetònics.
Tipus i propietats dels cossos cetònics
El principal cossos cetònics és el acetoacetat o àcid acetoacético, que se sintetitza principalment en les cèl·lules hepàtiques. A partir del acetoacetat es deriven les altres molècules que conformen els cossos cetònics.
La reducció de l'àcid acetoacético dóna origen a l'D-β-hidroxibutirat, el segon cossos cetònics. L'acetona és un compost difícil de degradar i es produeix per una reacció espontània de descarboxilació de l'acetoacetat (pel que no requereix intervenció de cap enzim), quan aquest està present en altes concentracions en sang.
La denominació de cossos cetònics s'ha disposat per convenció, ja que estrictament parlant el β-hidroxibutirat no té una funció cetónica. Aquestes tres molècules són solubles en aigua el que facilita el seu transport en sang. La seva funció principal és proveir energia a certs teixits com múscul esquelètic i cardíac.
Els enzims que intervenen en la formació dels cossos cetònics estan principalment en les cèl·lules hepàtiques i dels ronyons, el que explica que siguin aquestes dues locaciones les principals productores d'aquests metabòlits. La seva síntesi passa únicament i exclusivament en la matriu mitocondrial de les cèl·lules.
Un cop sintetitzades aquestes molècules, passen a el torrent sanguini dirigint-se als teixits que els requereixin, on es degraden fins acetil-CoA.
Síntesi de cossos cetònics
Condicions per a la cetogènesi
El destí metabòlic de l'acetil-CoA provinent de la β-oxidació depèn dels requeriments metabòlics de l'organisme. Aquest s'oxida fins CO 2 i H 2 O per la via de el cicle de l'àcid cítric o la síntesi d'àcids grassos, si el metabolisme de lípids i glúcids està estable en l'organisme.
Quan l'organisme necessita la formació de glúcids, el oxalacetat és usat per a la fabricació de glucosa (gluconeogènesi) en comptes de donar inici a el cicle de l'àcid cítric. Això passa, com s'ha esmentat, quan l'organisme té alguna incapacitat per obtenir glucosa, en casos com dejuni prolongat o la presència de diabetis.
A causa d'això l'acetil-CoA resultant de l'oxidació d'àcids grassos és utilitzat per a la producció dels cossos cetònics.
mecanisme
El procés de cetogènesi comença a partir dels productes de la β-oxidació: acetacetil-CoA o acetil-CoA. Quan el substrat és l'acetil-CoA, el primer pas consisteix en la condensació de dues molècules, reacció catalitzada per acetil-CoA transferasa, per produir acetacetil-CoA.
El acetacetil-CoA es condensa amb un tercer acetil-CoA mitjançant l'acció de l'HMG-CoA sintasa, per produir HMG-CoA (β-hidroxi- β-metilglutaril-CoA). L'HMG-CoA es degrada fins acetoacetat i acetil-CoA per acció de HMG-CoA liasa. D'aquesta manera s'obté el primer cos cetónico.
El acetoacetat es redueix fins β-hidroxibutirat per la intervenció de β-hidroxibutirat deshidrogenasa. Aquesta reacció depèn de NADH.
El principal cossos cetònics acetoacetat és un β-cetoàcid, que experimenta descarboxilació no enzimàtica. Aquest procés és senzill i produeix acetona i CO 2.
Aquesta sèrie de reaccions dóna lloc així als cossos cetònics. Aquests a l'ésser solubles en aigua poden ser transportats de forma senzilla a través de la circulació sanguínia, sense necessitat d'ancorar-se a una estructura d'albumina, com és el cas dels àcids grassos que són insolubles en medi aquós.
La β-oxidació i cetogènesi estan relacionades
El metabolisme d'àcids grassos produeix els substrats per a la cetogènesi, de manera que aquestes dues vies estan funcionalment relacionades.
La acetoacetil-CoA és un inhibidor de el metabolisme dels àcids grassos, ja que deté l'activitat de l'acil-CoA deshidrogenasa que és el primer enzim de la β-oxidació. A més, exerceix també inhibició sobre l'acetil-CoA transferasa i l'HMG-CoA sintasa.
L'enzim HMG-CoA sintasa, supeditada per la CPT-I (enzim involucrat en la producció d'acil carnitina a la β-oxidació), representa un paper regulador important en la formació d'àcids grassos.
Regulació de la β-oxidació i el seu efecte sobre la cetogènesi
L'alimentació dels organismes regula un complex conjunt de senyals hormonals. Els carbohidrats, aminoàcids i lípids consumits en la dieta es dipositen en forma de triacilglicerols en el teixit adipós. La insulina, una hormona anabòlica, intervé en la síntesi dels lípids i la formació de triacilgliceroles.
A nivell mitocondrial, la β-oxidació és controlada per l'ingrés i participació d'alguns substrats en la mitocòndria. L'enzim CPT I sintetitza Acil Carnitina a partir d'Acil CoA citosòlic.
Quan l'organisme està alimentat, s'activa el Acetil-CoA carboxilasa i el citrat augmenta els nivells de CPT I, mentre que disminueix la seva fosforilació (reacció dependent d'AMP cíclic).
Això causa una acumulació de malonil CoA, que estimula la síntesi d'àcids grassos i bloqueja la seva oxidació, evitant que es generi un cicle fútil.
En el cas de dejuni, l'activitat de la carboxilasa és molt baixa ja que els nivells de l'enzim CPT I s'han reduït ia més s'ha fosforilat, activant-i impulsant l'oxidació de lípids, que posteriorment permetrà la formació dels cossos cetònics a través de l'acetil-CoA.
degradació
Els cossos cetònics es difonen fora de les cèl·lules on es van sintetitzar i són transportats cap als teixits perifèrics pel corrent sanguini. En aquests teixits poden ser oxidats a través del cicle dels àcids tricarboxílics.
En els teixits perifèrics el β-hidroxibutirat s'oxida a acetoacetat. Ulteriorment el acetoacetat present s'activa per acció de l'enzim 3-cetoacil-CoA transferasa.
El succinil-CoA actua com a donador d'CoA convertint-se en succinat. L'activació de l'acetoacetat passa per evitar que el succinil-CoA es converteixi en succinat en el cicle de l'àcid cítric, amb la síntesi acoblada de GTP per l'acció de la succinil-CoA sintasa.
L'acetoacetil-CoA resultant pateix un trencament tiolítica produint dues molècules d'acetil-CoA que s'incorporen al cicle dels àcids tricarboxílics, millor conegut com cicle de Krebs.
Les cèl·lules hepàtiques no tenen la 3-cetoacil-CoA transferasa, evitant que s'activi aquest metabòlit en aquestes cèl·lules. D'aquesta manera es garanteix que els cossos cetònics no s'oxidin en les cèl·lules on van ser produïts, sinó que puguin ser traslladats als teixits on es requereixi de la seva activitat.
Rellevància mèdica dels cossos cetònics
En el cos humà, altes concentracions de cossos cetònics a la sang poden ocasionar condicions especials denominades acidosi i cetonèmia.
La fabricació d'aquests metabòlits correspon a l'catabolisme dels àcids grassos i dels hidrats de carboni. Una de les causes més comuns d'una condició de cetogènesi patològica és l'alta concentració de fragments dicarbonados acètics que no es degraden per la ruta d'oxidació d'àcids tricarboxílics.
Com a conseqüència es registra un augment en els nivells dels cossos cetònics en sang per sobre de 2 a 4 mg / 100 N i la seva presència a l'orina. Això es tradueix en la pertorbació de l'metabolisme intermediari d'aquests metabòlits.
Certs defectes en els factors neuroglandulares hipofisaris que regulen la degradació i síntesi dels cossos cetònics, al costat de trastorns en el metabolisme d'hidrocarburs, són causants de la condició de hipercetonemia.
Diabetis mellitus i acumulació de cossos cetònics
La diabetis mellitus (tipus 1) és una malaltia endocrina que causa un augment en la producció de cossos cetònics. La producció inadequada d'insulina inhabilita el transport de la glucosa cap als músculs, fetge i teixit adipós, acumulant-se així en la sang.
Les cèl·lules en absència de glucosa comencen el procés de gluconeogènesi i degradació de greix i proteïnes per restablir el seu metabolisme. Com a conseqüència disminueixen les concentracions de oxalacetat i augmenta l'oxidació de lípids.
Ocorre llavors una acumulació d'acetil-CoA, que en absència de l'oxalacetat no pot seguir la via de l'àcid cítric, ocasionant llavors les altes produccions dels cossos cetònics, característica d'aquesta malaltia.
L'acumulació d'acetona es detecta per la seva presència a l'orina i en l'alè de les persones que presenten aquesta condició, i és de fet un dels símptomes que indiquen la manifestació d'aquesta malaltia.
referències
- Blázquez Ortiz, C. (2004). Cetogènesi en astròcits: caracterització, regulació i possible paper citoprotector (Doctoral dissertation, Universitat Complutense de Madrid, Servei de Publicacions).
- Devlin, TM (1992). Textbook of biochemistry: with clinical correlations.
- Garrett, RH, & Grisham, CM (2008). Bioquímica. Thomson Brooks / Cole.
- McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). A possible role for malonyl-CoA in the regulation of Hepatic fatty acid oxidation and ketogenesis. The Journal of Clinical Investigation, 60 (1), 265-270.
- Melo, V., Ruiz, VM, & Cuamatzi, O. (2007). Bioquímica dels processos metabòlics. Reverte.
- Nelson, DL, Lehninger, A EL, & Cox, MM (2008). Lehninger principles of biochemistry. Macmillan.
- Pertierra, AG, Gutiérrez, CV, & Altres, CM (2000). Fonaments de bioquímica metabòlica. Editorial Tébar.
- Voet, D., & Voet, JG (2006). Bioquímica. Ed. Mèdica Panamericana.