CASPASA: ESTRUCTURA, TIPUS I FUNCIONS - BIOLOGIA - 2025

Les caspases són proteïnes efectores de la ruta de mort cel·lular programada o apoptosi. Pertanyen a una família de proteases cisteïna-dependents i aspartat-específiques altament conservades, d'on prové el seu nom.

Empren un residu de cisteïna en el seu lloc actiu com nucleòfil catalític per a escindir substrats proteics amb residus d'àcid aspàrtic en les seves estructures i aquesta funció és crucial per a l'execució de el programa apoptòtic.

Estructura de la caspasa-3 (Font: Jawahar Swaminathan and MSD staff at the European Bioinformatics Institute via Wikimedia Commons)

L'apoptosi és un esdeveniment de summa importància en els organismes multicel·lulars, ja que compleix un paper important en el manteniment de l'homeòstasi i integritat dels teixits.

El paper de les caspases en l'apoptosi contribueix als processos crítics de homeòstasi i reparació, així com a l'clivatge de components estructurals que resulten en el desmantellament ordenat i sistemàtic de la cèl·lula que mor.

Aquests enzims van ser descrites per primera vegada en C. elegans i després es van trobar els gens relacionats en mamífers, on les seves funcions van ser establertes a través de diferents enfocaments genètics i bioquímics.

estructura

Cada caspasa activa deriva de l'processament i l'auto-associació de dos pro-caspases zimògens precursores. Aquests precursors són molècules tripartides amb una activitat catalítica "adormida" i amb un pes molecular que oscil·la entre 32 i 55 kDa.

Les tres regions es coneixen com p20 (gran domini central intern de 17-21 kDa i que conté el lloc actiu de la subunitat catalítica), p10 (domini C-terminal de 10-13 kDa conegut també com subunitat catalítica petita) i domini DD (domini de mort, de 3-24 kDa, situat en l'extrem N-terminal).

En algunes pro-caspases els dominis p20 i p10 estan separats per una petita seqüència d'espaiament. Els pro-dominis de mort o DD en l'extrem N-terminal posseeixen de 80-100 residus que constitueixen els motius estructurals de la superfamília involucrada en la transducció dels senyals apoptòtiques.

El domini DD, al seu torn, està dividit en dos sub-dominis: el domini de mort efector (DED) i el domini de reclutament de caspases (CARD), que estan formats per 6-7 α-hèlixs anfipáticas antiparal·leles que interactuen amb altres proteïnes mitjançant interaccions electrostàtiques o hidrofòbiques.

Les caspases posseeixen molts residus conservats que són responsables de l'establiment general de l'estructura i de la seva interacció amb lligands durant l'acoblament i processament dels zimògens, així com amb altres proteïnes reguladores.

Les pro-caspases 8 i 10 posseeixen dos dominis DED arreglats en tanda dins del seu pro-domini. Les pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 i 12 posseeixen un domini CARD. Tots dos dominis són responsables de l'reclutament de les caspases iniciadores cap als complexos d'inducció de mort o inflamació.

activació

Cada pro-caspasa és activada responent a senyals específiques i per processament proteolític selectiu en residus d'àcid aspàrtic específics. El processament acaba amb la formació de proteases homodiméricas que inicien el procés apoptòtic.

Les caspases iniciadores s'activen per dimerització, mentre que les efectores són activades per clivatge dels inter-dominis. Hi ha dues rutes per a l'activació de les caspases; l'extrínseca i la intrínseca.

La ruta extrínseca o ruta intervinguda per receptor de mort, implica la participació de l'complex de senyalització de mort com a complex activador per a les pro-caspases-8 i 10.

La ruta intrínseca o la ruta intervinguda per la mitocòndria empra el apoptosoma com complex activador per a la pro-caspasa-9.

tipus

Els mamífers posseeixen al voltant de 15 caspases diferents, provinents d'una mateixa família genètica. Aquesta superfamília engloba altres subfamílies que són categoritzades depenent de la posició dels pro-dominis i les seves funcions.

Típicament es coneixen 3 subclasses de caspases a mamífers:

1-Caspases inflamatòries o de el grup I: caspases amb grans pro-dominis (Caspasa-1, caspasa-4, caspasa-5, caspasa-12, caspasa-13 i caspasa-14) que tenen un paper fonamental en la maduració de citoquines i en les resposta inflamatòria.

2-Caspases iniciadores de l'apoptosi o de el grup II: tenen un pro-domini llarg (més de 90 aminoàcids) que conté o un domini DED (caspasa-8 i caspasa-10) o un domini de reclutament de caspases (caspasa-2 i caspasa-9)

3-Caspases efectores o de el grup III: posseeixen pro-dominis curts (de 20-30 aminoàcids).

funcions

La majoria de les funcions de les caspases individuals han estat dilucidades mitjançant experiments de silenciament genètic o obtenció de mutants, establint funcions particulars per a cadascuna.

funcions apoptòtiques

Tot i que existeixen vies apoptòtiques independents de les caspases, aquests enzims són crítiques per a molts dels esdeveniments de mort cel·lular programada, necessaris per al correcte desenvolupament de l'gran part dels sistemes dels organismes multicel·lulars.

En els processos apoptòtics, les caspases iniciadores són les caspases -2, -8, -9 i -10, mentre que entre les caspases efectores es troben les caspases -3, -6 i -7.

Els seus blancs intracel·lulars específics inclouen proteïnes de la làmina nuclear i de l'citoesquelet, el clivatge promou la mort cel·lular.

Funcions no apoptòtiques

Les caspases no només compleixen un paper apoptòtic en la cèl·lula, ja que s'ha demostrat l'activació d'algunes d'aquestes enzims en absència de processos de mort cel·lular. El seu paper no apoptòtic implica funcions proteolítics i no proteolítics.

Participen en el processament proteolític d'enzims per tal d'evitar el desmantellament cel·lular; entre els seus blancs es troben proteïnes com citocines, quinases, factors de transcripció i polimerases.

Aquestes funcions són possibles gràcies a l'processament postraduccional de les pro-caspases o dels seus blancs proteolítics, a la separació espacial entre d'enzims entre els compartiments cel·lulars o la regulació per altres proteïnes efectores aigües amunt.

funció immune

Algunes caspases participen en el processament de factors importants en el sistema immune, com és el cas de la caspasa-1 que processa la pro-Interleucina-1β per formar la IL-1β madura, que és un mediador clau per a la resposta inflamatòria.

La caspasa-1 també és responsable de l'processament d'altres interleucines com IL-18 i IL-33, que participen en la resposta inflamatòria i en la resposta immune innata.

A la proliferació cel·lular

De moltes maneres les caspases estan implicades en la proliferació cel·lular, especialment en la de limfòcits i altres cèl·lules de el sistema immune, sent la caspasa-8 una de les enzims involucrats més importants.

La caspasa-3 també sembla tenir funcions en la regulació de l'cicle cel·lular, ja que és capaç de processar l'inhibidor de la quinasa dependent de ciclines (CDK) p27, que contribueix a la progressió de la inducció de l'cicle cel·lular.

altres funcions

Algunes caspases participen en el progrés de la diferenciació cel·lular, sobretot de les cèl·lules que entren en un estat post-mitòtic, que es considera en ocasions com un procés d'apoptosi incompleta.

La caspasa-3 és crítica per a la diferenciació apropiada de les cèl·lules musculars i altres caspases participen també en la diferenciació dels mieloides, monòcits i eritròcits.

referències

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - An update. Comparative Biochemistry and Physiology, Part B, 151, 10-27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). A decade of caspases. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Mammalian Caspases: Structure, Activation, Substrates, and Functions during Apoptosi. Annual Review of Biochemistry, 68, 383-424.
4. Lodish et, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H.,… Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5th ed.). Freeman, WH & Company.
5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspases: killer proteases. TIBS Reviews, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Properties of the caspases. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.