CALMODULINA: ESTRUCTURA, FUNCIONS I MECANISME D'ACCIÓ - BIOLOGIA - 2025

Calmodulina és un terme que ve a significar «proteïna modulada per calci», i es refereix a una petita proteïna intracel·lular que té la propietat d'unir-se a l'ió calci (Ca ++) i d'intervenir moltes de les seves accions intracel·lulars. L'origen de la paraula neix de la combinació de les paraules en anglès 'calcium', 'Modulated' i 'protein' que, a l'ajuntar-se, deriva en CAL CIUM MODUL ated prote IN.

Entre els elements minerals que entren a formar part de la constitució dels organismes animals, el calci, seguit de l'fòsfor, és amb molta diferència el més abundant, ja que l'os es forma per la deposició en la seva matriu de grans quantitats de sals minerals formades a partir d'aquest ió.

Esquema de la calmodulina i els seus llocs d'unió a calci (Font: PDB via Wikimedia Commons)

Per descomptat que aquestes sals minerals de calci són essencials per a la constitució i conformació de sistema esquelètic dels vertebrats, però és la forma ionitzada de l'calci (Ca ++) en solució en els líquids corporals la qual cobra una importància fisiològica rellevant per a la vida dels organismes.

Aquest catió, amb dues càrregues elèctriques positives en excés en la seva estructura, pot actuar com a transportador de corrent a l'moure a través de la membrana cel·lular i modificar el seu nivell de potencial elèctric en moltes de les cèl·lules excitables de l'organisme, principalment en el múscul cardíac.

Però de major rellevància fisiològica és el fet que moltes reaccions reguladores cel·lulars disparades per estímuls externs, com neurotransmissors, hormones o altres factors físics o bioquímics, són espècies de cascades metabòliques en què participen seqüencialment diverses proteïnes, algunes de les quals són enzims que requereixen d'el calci per a la seva activació o inactivació.

Es diu llavors en aquests casos que el calci actua com a segon missatger en una cascada metabòlica destinada a tenir un resultat final que vindria a ser com la resposta cel·lular necessària per satisfer una necessitat detectada en un altre nivell diferent a el de la cèl·lula mateixa, i que requereix d'ella aquesta resposta en particular.

El calci pot actuar de manera directa sobre el seu blanc bioquímic per influir en la seva activitat, però requereix moltes vegades de la participació d'una proteïna amb la qual ha de unir-se per poder exercir el seu efecte sobre la (es) proteïna (s) a modificar. La calmodulina és una d'aquestes proteïnes mediadores.

estructura

La calmodulina, d'una gran ubiqüitat, ja que s'expressa en gairebé tots els tipus cel·lulars dels organismes eucariotes, és una petita proteïna acídica d'uns 17 kDa de pes molecular, l'estructura està summament conservada entre les espècies.

És una proteïna monomèrica, és a dir, està formada per una sola cadena polipeptídica, que adopta en els seus extrems terminals la forma de dominis globulars units entre si per una hèlix alfa. Cada domini globular té dos motius coneguts com a mà EF (de l'anglès EF hand) que són típics de les proteïnes que s'uneixen a l'calci.

La calmodulina unida a quatre ions de calci (Font: Webridge via Wikimedia Commons)

Aquests motius topològics de "mà EF" representen una mena d'estructures supersecundàries; estan units entre si, en cada domini globular, per una regió de gran flexibilitat i en cada un d'ells hi ha un lloc d'unió per al Ca ++, la qual cosa llança 4 llocs en total per a cada molècula de calmodulina.

La unió dels ions de calci, amb càrrega positiva, és possible gràcies a la presència de residus aminoacídics amb cadenes laterals carregades negativament en els llocs d'unió a l'calci de la calmodulina. Aquests residus són tres aspartatos i un glutamat.

Funcions de la calmodulina

Totes les funcions fins ara conegudes per la calmodulina estan emmarcades dins d'un grup d'accions promogudes pels increments de calci citosòlic produïts per la seva entrada des de l'espai extracel·lular o la seva sortida des dels dipòsits intracel·lulars: mitocòndries i reticle endoplàsmic.

Moltes de les accions de l'calci les compleix aquest ió actuant directament sobre les seves proteïnes blanc, que poden ser de índoles i funcions diverses. Algunes d'aquestes proteïnes no poden ser influïdes de manera directa, sinó que requereixen que el calci s'uneixi a la calmodulina i sigui aquest complex el que actuï sobre la proteïna influïda per l'ió.

Es diu d'aquestes proteïnes blanc que són calci-calmodulina dependents i entre elles s'inclouen desenes d'enzims, com proteincinasas, proteinfosfatasas, nucleòtid ciclasas i fosfodiesterasas; implicades totes elles en un sens fi de funcions fisiològiques que inclouen:

- El metabolisme

- El transport de partícules

- La mobilitat visceral

- La secreció de substàncies

- La fertilització dels òvuls

- L'expressió genètica

- La proliferació cel·lular

- La integritat estructural de les cèl·lules

- La comunicació intercel·lular, etc.

Entre les proteincinasas dependents de calmodulina se citen: la cinasa de cadena lleugera de miosina (MLCK), la fosforilasa cinasa, i les Ca ++ / calmodulina cinases I, II i III.

Així doncs, la informació codificada pels senyals de calci (augment o disminució de la seva concentració intracel·lular) és "desxifrada" per aquesta i altres proteïnes d'unió a l'calci, que converteixen els senyals en canvis bioquímics; en altres paraules, la calmodulina és una proteïna intermediària en els processos de senyalització calci-dependents.

Mecanisme d'acció

La calmodulina és una proteïna molt versàtil, ja que les seves proteïnes "diana" són considerablement diverses en forma, seqüència, mida i funció. Ja que és una proteïna que funciona com a "sensor" de ions de calci, el mecanisme d'acció depèn dels canvis induïts en la seva estructura i / o conformació un cop s'uneix a quatre d'aquests ions.

Els seus mecanismes d'acció es poden exemplificar revisant breument la seva participació en un parell de processos fisiològics com la contracció del múscul llis visceral i l'adaptació a les olors que pateixen les cèl·lules ciliades de la mucosa olfactòria al nas.

Calmodulina i contracció del múscul llis

Estructura dels ponts creuats de miosina 1A i calmodulina en els feixos d'actina de microvellositats. Font: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

La contracció dels músculs esquelètic i cardíac es desencadena quan l'increment de Ca ++ citosòlic arriba a nivells per sobre de 10-6 mol / li aquest ió s'uneix a la troponina C, que pateix canvis al·lostèrics que afecten la tropomiosina. Al seu torn, tropomiosina es mou i deixa a l'descobert en l'actina seus llocs d'unió amb la miosina, derivant en que el procés contràctil es dispari.

En el múscul llis no existeix troponina C, i l'increment de Ca ++ per sobre de l'nivell assenyalat promou la seva unió amb la calmodulina. El complex Ca-calmodulina activa a la cinasa de cadena lleugera de miosina (MLCK), la qual al seu torn fosforila a aquesta cadena lleugera, activa a la miosina i dispara el procés contràctil.

L'increment de Ca ++ es dóna per la seva entrada des de fora o la seva sortida des del reticle sarcoplásmico per acció de l'inositol trifosfat (IP3) alliberat per la fosfolipasa C a la cascada activada per receptors acoblats a proteïna Gq. La relaxació ocorre quan el Ca ++, per acció de transportadors, és retirat de l'citosol i torna als seus llocs d'origen.

Una diferència important entre els dos tipus de contracció és que en els músculs estriats (cardíac i esquelètic) el Ca ++ indueix canvis al·lostèrics a l'unir-se amb la seva proteïna, la troponina, mentre que en el llis els canvis produïts per la Ca-calmodulina són covalents i impliquen la fosforilació de la miosina.

Per això, un cop acabada l'acció de Ca ++, es requereix la participació d'una altra enzim que retiri el fosfat afegit per la cinasa. Aquesta nova enzim és la fosfatasa de la cadena lleugera de miosina (MLCP) l'activitat no depèn de la calmodulina, sinó que és regulada per altres vies.

En realitat, el procés contràctil del múscul llis no cessa de el tot, sinó que el grau de contracció es manté en un nivell intermedi resultat de el balanç de les accions de les dues enzims, la MLCK controlada pel Ca ++ i la calmodulina, i la MLCP sotmesa a altres controls reguladors.

Adaptació en els sensors olfactoris

La sensació olorosa es dispara quan s'activen uns receptors olfactoris ubicats en els cilis d'unes cèl·lules situades en la superfície de la mucosa olfactòria.

Aquests receptors estan acoblats a una proteïna G heterotrimèrica coneguda com «Golf» (proteïna G olfactòria), que posseeix tres subunitats: «αolf», «ß» i «γ».

Quan els receptors olfactoris s'activen en resposta a una olor, les subunitats d'aquesta proteïna es dissocien i la subunitat «αolf» activa a l'enzim adenilciclasa, produint monofosfat d'adenosina cíclic (AMPc).

L'AMPc activa uns canals de tipus CNG (activats per nucleòtids cíclics) per calci i sodi. Aquests ions entren a la cèl·lula, la despolaritzen i provoquen l'inici de potencials d'acció la freqüència de determinar la intensitat de l'olor.

El calci que entra, que tendeix a despolaritzar a la cèl·lula, té un efecte antagònic de retroalimentació negativa, una mica més tardà, a l'unir-se a la calmodulina i entre tots dos tancar el canal i eliminar l'estímul despolaritzant, tot i que l'estímul olorós persisteixi. A això se l'anomena adaptació dels sensors.

Calmodulina en les plantes

La plantes també responen a les diferències de concentració intracel·lulars dels ions de calci per mitjà de la proteïna calmodulina. En aquests organismes, les calmodulinas comparteixen moltes característiques estructurals i funcionals amb les seves homòlogues en animals i llevats, encara que difereixen en alguns aspectes funcionals.

Per exemple, la calmodulina en les plantes s'uneix a seqüències peptídiques curtes dins de les seves proteïnes blanc, induint canvis estructurals que alteren les seves activitats en resposta a les variacions internes de calci.

Fins a quin punt la calmodulina controla en les plantes processos anàlegs als que ocorren en els animals, és una cosa que segueix sent tema de discussió en l'actualitat.

referències

1. Brenner B: Musculatur, in: Physiologie, 6th ed; R Klinke et a l'(eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Cel·lular & Molecular Basis of Medical Physiology, in: Review of Medical Physiology, 25th ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Introduction to Endocrinology, in: Textbook of Medical Physiology, 13th ed, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, In: Physiologie, 4th ed; P Deetjen et a l'(eds). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle ALS Grundbaustein, in: Physiologie, 6th ed; R Klinke et a l'(eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Calmodulin and calmodulin-binding proteins in plants. Annual review of plant biology, 49 (1), 697-725.