CÈL·LULES NK: CARACTERÍSTIQUES, FUNCIONS, TIPUS, VALORS - BIOLOGIA - 2025

Les cèl·lules NK (de l'anglès N atural K iller cells), cèl·lules assassines naturals o cèl·lules citocidas naturals, són un tipus de limfòcit efector que participa en les respostes de sistema immune innat o inespecífic.

Aquestes cèl·lules van ser descobertes fa més de 40 anys i alguns autors les descriuen com "limfòcits granulars" que, a diferència dels limfòcits T i B, participen en la resposta immune innata i no pateixen processos de rearreglo genètic en les seves línies germinals.

Fotografia d'una cèl·lula assassina natural humana (Font: NIAID via Wikimedia Commons)

En vista que no expressen els marcadors comuns per a les altres dues classes de limfòcits, les cèl·lules NK van ser inicialment denominades "cèl·lules nul·les". No obstant això, estudis ulteriors van demostrar que es tractava de limfòcits amb granulòcits de grans dimensions.

Aquestes cèl·lules són capaços de controlar diferents tipus de tumors i infeccions microbianes a l'limitar la seva dispersió i el dany dels teixits. A més, poden lisar diferents tipus de cèl·lules sense una estimulació antigènica definida.

Les NK són cèl·lules molt importants en la primera línia de defensa contra patògens, fet que ha estat demostrat a través d'estudis en els quals éssers humans deficients de cèl·lules NK poden patir infeccions letals durant la infantesa.

Característiques

Funció de la cèl·lula assassina natural o natural killer, relació amb la malaltia i la ubicació en el cos humà. Font: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Les cèl·lules NK es troben en menor proporció que qualsevol de les altres dues classes de limfòcits (constitueixen de el 2 a l'10% dels limfòcits circulants) i, ja que pertanyen a sistema innat de defensa, es pensa que van ser dels primers elements cel·lulars implicats en la protecció dels organismes multicel·lulars.

A l'igual que els limfòcits T i els limfòcits B, les cèl·lules NK són part de el sistema hematopoètic dels mamífers i deriven de les cèl·lules hematopoètiques progenitores que expressen els marcadors membranals CD34 +, que també es coneixen com les cèl·lules HPC.

Mentre que se sap que els limfòcits T maduren en l'estafa i que els limfòcits B fan el mateix a la medul·la òssia, els intents per determinar la ruta de desenvolupament completa de les NK a partir dels precursors HPC no han estat de el tot reeixits; només se sap que són estafa-independents.

Les cèl·lules NK expressen molècules d'adhesió en la seva superfície membranal conegudes com CD2, LFA-1, NCAM o CD56. També expressen receptors de baixa afinitat a la porció constant (Fc) de la immunoglobulina IgG que s'anomenen en conjunt FcγRIIIA o CD16.

components citosólicos

L'interior d'una cèl·lula citocida natural està ple de grans grànuls citosólicos que estan carregats amb perforina, granzimas i proteoglucans.

Les perforines són proteïnes formadores de porus que "foraden" la membrana plasmàtica de les cèl·lules que són atacades per les NK. Les granzimas, d'altra banda, són serín proteases que es fan pas cap a les cèl·lules a través dels porus formats per les perforines i degraden proteïnes intracel·lulars.

L'acció combinada de les perforines i les granzimas es tradueix en el deteniment de la producció de les proteïnes virals o bacterianes i en l'apoptosi o mort cel·lular programada de la cèl·lula infectada.

funcions

Micrografia electrònica de rastreig acolorida d'una cèl·lula assassina natural d'un donant humà. Font: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Les cèl·lules assassines naturals funcionen en l'eliminació de cèl·lules "blanc" o "diana" de manera natural, és a dir, espontàniament i sense gaire especificitat, atès que no requereixen de cap tipus d'encebament antigènic.

Una de les funcions més importants d'aquest grup de cèl·lules és la seva capacitat de matar cèl·lules tumorals, especialment les pertanyents als llinatges hematopoètics, així com també a cèl·lules envaïdes per diferents tipus de virus i / o bacteris.

La seva activitat és fortament estimulada per factors com els interferons IFN-α i β, així com per la interleucina IL-12.

Gràcies al fet que aquestes cèl·lules produeixen algunes citocines importants per al sistema immunològic, les NK participen en la regulació immune, tant en el sistema innat com en el adaptatiu o específic.

Per exemple, la producció de l'interferó gamma (IFN-γ) en les cèl·lules NK pot pertorbar la participació dels macròfags en la immunitat innata, ja que aquesta molècula interfereix amb les activitats fagocítiques i microbicides.

A el mateix temps, l'IFN-γ produït per les citocidas naturals pot modificar el compromís de poblacions senceres de cèl·lules T col·laboradores, ja que l'IFN-γ també inhibeix l'expansió i el desenvolupament d'una població respecte a una altra.

Les cèl·lules NK representen la primera línia de defensa durant les infeccions d'origen viral, ja que controlen la replicació dels virus mentre s'activen, proliferen i es diferencien les cèl·lules T citotòxiques, la qual cosa tardarà més de 6 dies.

tipus

Les poblacions de cèl·lules NK són bastant heterogènies, tant fenotípica com funcional i anatòmicament. A més, les seves característiques depenen de l'tipus d'organisme que s'estudiï.

en rosegadors

En el model murí (ratolí) s'han descrit tres conjunts diferents de cèl·lules citocidas naturals que difereixen entre si per l'expressió dels marcadors CD11b i CD27. En aquest sentit, hi ha les cèl·lules CD11bdullCD27 +, les CD11b + CD27 + i les CD11b + CD27dull.

El superíndex "dull" es refereix a "apagat" o "inactiu" i s'empra, en aquest cas, per descriure l'estat de la mateixa en la superfície de les cèl·lules murines.

Les cèl·lules CD11bdullCD27 + es diferencien a partir d'un precursor de l'tipus doble positiu (CD11b + CD27 +) que, al seu torn, dóna lloc a el tipus més madur de cèl·lules NK en rosegadors: les CD11b + CD27dull.

Tant les línies dobles positives com les CD11b + CD27dull es caracteritzen per eliminar a les seves cèl·lules blanc i per secretar una citoquina coneguda com interferó (INF-γ). Emperò, aquestes últimes estan en una cosa que s'anomena "senescència replicativa".

Els tres tipus de cèl·lules NK es distribueixen en diferents teixits. Les cèl·lules CD11bdullCD27 + estan predominantment en els nòduls limfàtics i en la medul·la òssia. Les cèl·lules CD11b + CD27dull són abundants a la sang, la melsa, els pulmons i el fetge; mentrestant les cèl·lules dobles positives tenen una distribució més homogènia o sistèmica.

En els humans

Les cèl·lules NK en els humans també es classifiquen d'acord amb els marcadors de superfície que expressen, però en aquest cas es diferencien per la presència dels marcadors CD56dim i CD56bright. Els superíndexs "dim" i "bright" es refereixen a "fosc" i "clar", respectivament.

Les diferències entre aquestes cèl·lules radiquen en les propietats de "recerca de blancs" de cadascuna, que estan donades per la presència d'un o altre marcador.

A la sang perifèrica i en la melsa dels éssers humans el tipus principal de cèl·lula NK es coneix com CD56dimCD16 +, que usualment expressa la proteïna porfirina i són citotòxiques. També produeixen IFN-γ com a resultat de la interacció amb cèl·lules tumorals en condicions in vitro.

En els nòduls limfàtics i les amígdales es troben les cèl·lules CD56brightCD16- que, en lloc de produir porfirina, secreten la citocina IFN-γ com a resposta a l'estimulació per les interleucines IL-12, IL-15 i IL-18.

Es pensa que, en els humans i els rosegadors, les amígdales i altres òrgans limfoides secundaris poden ser els llocs de producció i maduració de la major part de les cèl·lules NK.

Alguns estudis suggereixen que hi ha certa similitud entre les cèl·lules CD56bright dels humans i les cèl·lules CD11dull dels rosegadors des del punt de vista d'ubicació anatòmica, característiques fenotípiques, contingut citosòlic de perforina, potencial proliferatiu i expressió superficial de la interleucina IL-7R.

valors normals

Aquestes tenen una vida mitjana força curta (2 setmanes, aproximadament) i es creu que en un ésser humà adult hi ha al voltant de 2 bilions de cèl·lules en circulació. Són abundants a la sang, a la melsa i en altres teixits limfoides i no limfoides.

Estudis demostren que la concentració normal en homes i dones adults està al voltant de més o menys 200 i 600 cèl·lules per microlitre de sang avaluada.

Activació i maduració

Eliminació de cèl·lules canceroses intervinguda per cèl·lules NK (Font: Xu I, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

La intensitat i la qualitat de les respostes citotòxiques de les cèl·lules NK depèn de l'microambient generat per les citoquines i de la interacció amb altres cèl·lules de el sistema immune, especialment amb les cèl·lules T, les cèl·lules dendrítiques i els macròfags.

Entre les citoquines activadores de les cèl·lules NK estan les interleucines, específicament IL-12, IL-18 i IL-15; així com també l'interferó tipus I (IFN-I). Interferó i interleucines són potents activadors de la funció efectora de les NK.

La interleucina IL-2 també participa en la promoció de la proliferació, citotoxicitat i secreció de citocines per part de les cèl·lules NK.

IL-15 és crucial per a la diferenciació de les NK, mentre que IL-2 i IL-18 són imprescindibles per a la maduració posterior de tals cèl·lules.

Procés d'activació

Les cèl·lules citocidas naturals s'activen gràcies a el reconeixement de molècules pròpies (procés conegut en anglès com "recognition of self molecules") que són expressades constitutivament sota condicions d'estat estacionari.

En els seus membranes, aquestes cèl·lules expressen diferents membres d'una família de proteïnes de superfície que contenen dos o tres dominis tipus immunoglobulina en les seves porcions extracel·lulars i motius similars als dominis d'activació dels inmunorreceptores via tirosina en la seva regió intracel·lular.

Cada cèl·lula NK pot expressar una o més d'aquestes proteïnes receptores i cada receptor és capaç de reconèixer una forma específica d'una molècula de el complex major d'histocompatibilitat de classe I (MHC-I).

El reconeixement entre aquesta molècula i el receptor en la superfície de les cèl·lules citocidas naturals comporta a la formació d'un complex amb abundants pèptids derivats de proteïnes "pròpies".

Els receptors són majoritàriament proteïnes inhibidores que activen a una tirosina fosfatasa que impedeix que la cèl·lula emeti respostes normals.

Mecanisme d'acció

L'eliminació o mort intervinguda per cèl·lules assassines naturals és similar a la que ocorre durant l'acció citolítica dels limfòcits T CD8 (citotòxics), encara que la diferència radica que les NK són citotòxiques constitutives, és a dir, que no necessiten activar-abans.

Les NK actives expressen el lligant FasL, de manera que indueixen amb relativa facilitat la mort de les cèl·lules blanc que expressen en la seva superfície la proteïna Fas.

Després de la formació de l'complet FasL / Fas, ocorre un procés conegut com "desgranulació", que acaba amb l'alliberament de porfirina i granzimas en els llocs de contacte intercel·lulars.

Eliminació de cèl·lules canceroses intervinguda per cèl·lules NK (Font: Xu I, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

Tot i les esmentades similituds, les NK difereixen dels mecanismes mediats per les cèl·lules T citotòxiques en què el reconeixement de les seves cèl·lules diana no depèn de proteïnes de el complex major d'histocompatibilitat.

Una altra diferència és que les cèl·lules NK no tenen un sistema de "memòria immunològica", el que es demostra en el fet que la seva activitat no incrementa després d'una segona exposició a les seves cèl·lules blanc.

Distinció entre cèl·lules sanes i infectades

Les citocidas naturals distingeixen entre una cèl·lula sana i una altra infectada o tumoral (cancerosa) gràcies a un balanç de senyals activadores i inhibidores, que són reconegudes per receptors superficials específics.

Aquests receptors dos de dos tipus: tipus lectina (proteïnes d'unió a carbohidrats ia altres proteïnes) i tipus immunoglobulina (similars a la regió constant de les immunoglobulines).

En aquest últim grup es reconeixen els receptors tipus immunoglobulina de les cèl·lules assassines o KIR (de l'anglès killer-cell immunoglobulin-like receptors), capaços de el reconeixement i unió de formes específiques de les proteïnes de l'complex major d'histocompatibilitat de classe I (HLA B o HLA-C).

És important ressaltar que les NK no "ataquen" cèl·lules que expressen nivells normals de molècules de l'MHC de classe I, però sí maten cèl·lules que expressen molècules foranes d'aquest tipus o aquelles que no tinguin aquests marcadors (el que és típic en cèl·lules tumorals i infectades per virus).

marcadors

Les NK expressen alguns marcadors de membrana comuns per als monòcits i els GRANULOCÍTICS, i altres típics dels limfòcits T.

D'altra banda, les citocidas naturals expressen grups diferents de marcadors superficials, però encara no se sap amb certesa si l'heterogeneïtat indica subpoblacions cel·lulars o etapes durant la seva activació o maduració.

Alguns exemples dels marcadors de les cèl·lules NK són:

CD7, CD2 i CD5

Les cèl·lules NK deriven de la mateixa progenitor que dóna lloc a les cèl·lules T. Aquesta cèl·lula progenitora usualment expressa els marcadors CD7, CD2 i ocasionalment el CD5.

CD2 és una proteïna de 50 kDa de pes molecular que també està present en les cèl·lules T. Es coneix com una molècula superficial d'adhesió i participa en l'activació de les cèl·lules T.

CD5 és present normalment en les cèl·lules T i en algunes subpoblacions de cèl·lules B. És un marcador de 67 kDa i també té funcions adhesives.

El marcador CD7 és típic de les cèl·lules mare hematopoètiques i també s'ha aconseguit en determinades subpoblacions de cèl·lules T. Té 40 kDa de pes molecular i funciona en la transducció de senyals.

CD11b

Aquest receptor és compartit entre les NK, monòcits i granulòcits. Té 165 kDa de pes molecular i és capaç d'associar amb altres marcadors de superfície. Les seves funcions principals són adhesives, especialment durant els processos de fagocitosi o "opsonización".

CD16

És un receptor d'entre 50 i 70 kDa que està unit a una molècula de fosfatidil inositol transmembranal. Participa en l'activació de les cèl·lules assassines naturals i també es troba en els granulòcits i macròfags.

També té funcions com a receptor per a la regió constant de la cadena gamma d'alguns anticossos.

CD27

Es troba en la majoria dels limfòcits T i és un homodímer de cadenes peptídiques de 55 kDa. Aparentment és membre de la família dels receptors de l'factor de necrosi tumoral (TNF-R) i també participa en la co-estimulació de les cèl·lules T.

CD56

Aquest receptor és únic per a les cèl·lules NK i està compost per cadenes de 135 i 220 kDa. Participa en l'adhesió "homotípica" d'aquestes cèl·lules.

referències

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Immunologia Cel·lular i Molecular (3rd ed.). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., & Pezzutto, A. (2003). Color Atlas of Immunology With contributions by. New York, USA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Human natural killer cells. Blood, 112, 461-469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Immunologia de Kuby (6th ed.). Mèxic DF: McGraw-Hill Interamericana d'Espanya.
5. Mandal, A., & Viswanathan, C. (2015). Natural killer cells: In health and disease. Hematol Oncol Stem Cell Ther, 1-9.
6. Vivier, I., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Functions of natural killer cells. Nature Immunology, 9 (5), 503-510.
7. Vivier, I., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Innate or Adaptive Immunity? L'exemple de Natural Killer Cells. Science, 331, 44-49.