Beta amiloide (AB) o pèptid beta amiloide (ABP) és el nom que reben els pèptids de 39-43 aminoàcids i entre 4-6 kDa de pes molecular que són producte de l'metabolisme de la proteïna precursora de l'amiloide (APP) quan és processada per la via amiloidogénica.
El terme amiloide (tipus midó) es refereix al fet que els dipòsits d'aquesta proteïna s'assemblen als grànuls de midó vistos per primera vegada en teixits vegetals per servei. En l'actualitat, el terme està associat amb els pèptids i les proteïnes que adopten una morfologia particular de fibres en el sistema nerviós.
Estructura de l'pèptid beta amiloide (Own work, via Wikimedia Commons)
L'ABP correspon a l'segment C-terminal transmembranal de la proteïna APP. El gen que codifica per l'APP està localitzat en el cromosoma 21 i pateix "splicing" alternatius que donen com a resultat diverses isoformes de la proteïna.
Les diferents variants o isoformes s'expressen en tot l'organisme. La isoforma cerebral predominant és una que no té el domini inhibidor de serín-proteases.
Petites quantitats de l'ABP tenen un important paper en el desenvolupament neuronal i en la regulació de la transmissió colinèrgica, que és fonamental en el sistema nerviós central. La seva abundància depèn d'un equilibri entre la seva síntesi i degradació, que és controlat enzimàticament.
Part important dels marcadors fisiopatològics de la malaltia d'Alzheimer congènita i tardana es relacionen amb l'ABP, especialment amb la formació de plaques senils causa de la seva deposició excessiva en les cèl·lules neuronals, la formació de cabdells o embullats fibrilars i la degeneració sinàptica.
origen
L'ABP s'origina a partir de el tall enzimàtic de la proteïna precursora APP, que s'expressa en alts nivells en el cervell i és ràpidament metabolitzada de forma complexa.
Aquesta proteïna pertany a la família de glicoproteïnes transmembranales de tipus 1 i la seva funció aparentment és actuar com a receptor vesicular per al motor de la proteïna kinesina I. També està implicat en la regulació de la sinapsi, transport neuronal i exportació cel·lular d'ions de ferro.
La proteïna APP és sintetitzada al reticle endoplasmàtic, és glicosilada i enviada a el complex de Golgi per a la posterior empaquetament en vesícules de transport que la lliuren a la membrana plasmàtica.
Té un sol domini transmembranal, un llarg extrem N-terminal i una petita porció C-terminal intracel·lular. És processada enzimàticament de dues formes diferents: la via no-amiloidogénica i la via amiloidogénica.
A la via no-amiloidogénica la proteïna APP és tallada per α- i γ-secretases membranals, que tallen un segment soluble i el fragment transmembranal, alliberant la porció C-terminal que probablement és degrada als lisosomes. Es diu que és no-amiloidogénica ja que cap dels talls dóna lloc a l'pèptid ABP complet.
La via amiloidogénica, per contra, implica a més l'acció seqüencial de la β-secretasa BACE1 i el complex γ-secretasa, que són també proteïnes integrals de membrana.
El tall induït per la α-secretasa allibera de la superfície cel·lular un fragment proteic conegut com sAPPα, deixant un segment de menys de 100 aminoàcids de l'extrem C-terminal inserit a la membrana.
Aquesta porció membranal és tallada per la β-secretasa, el producte pot ser processat múltiples vegades pel complex γ-secretasa, originant fragments de diferents longituds (des de 43-51 aminoàcids).
Els diferents pèptids compleixen funcions diferents: alguns poden ser translocats a l'nucli, exercint un paper de regulació genètica; altres semblen tenir participació en el transport de colesterol a través de la membrana, mentre que altres participen de la formació de plaques o aglomerats, tòxics per a l'activitat neuronal.
estructura
La seqüència aminoacídica primària de l'pèptid AB va ser descoberta en 1984 a l'estudiar els components de les plaques amiloides de pacients amb la malaltia d'Alzheimer.
Atès que el complex γ-secretasa pot realitzar talls promiscus en els segments alliberats per la β-secretasa, hi ha diversitat de molècules ABP. Atès que la seva estructura no pot ser cristal·litzada per mètodes comuns, es pensa que pertanyen a la classe de proteïnes intrínsecament no-estructurades.
Models derivats d'estudis emprant ressonàncies magnètiques nuclears (NMR) han establert que molts dels pèptids AB posseeixen una estructura secundària en forma d'α-hèlix que pot evolucionar a formes més compactes depenent de l'medi on es trobi.
Ja que al voltant de l'25% de la superfície d'aquestes molècules té un fort caràcter hidrofòbic, és comú observar enrotllaments semi-estables que duen a conformacions β-plegades, que tenen un paper fonamental en els estats d'agregació de tals pèptids.
toxicitat
Els efectes neurotòxics d'aquestes proteïnes s'associen tant a les formes solubles com als agregats insolubles. La oligomerització passa intracel·lularment i els conglomerats més grans són els elements més importants en la formació de plaques senils i cabdells neurofibril·lars, importants marcadors de neuropatologies com la malaltia d'Alzheimer.
Estructura de les fibres d'ABP (Boku wa Kage, via Wikimedia Commons)
Mutacions en els gens de l'APP, així com en els gens codificants de les secretases implicades en el seu processament, poden ocasionar deposicions massives de l'pèptid AB que donen lloc a diferents amiloidopatías, entre elles la amiloidopatía de Dutch.
S'ha destacat la participació de l'ABP en l'alliberament de mediadors de la resposta inflamatòria i de radicals lliures que tenen efectes nocius en el sistema nerviós central a l'disparar les cascades de mort cel·lular. Ocasiona també el sobrecreixement neuronal, indueix estrès oxidatiu i promou l'activació de les cèl·lules glials.
Algunes formes de l'pèptid AB provoquen la formació d'àcid nítric i l'entrada excessiva d'ions calci a les cèl·lules a l'incrementar l'expressió dels receptors rianodina a les neurones, el que eventualment acaba amb la mort cel·lular.
La seva acumulació en els vasos sanguinis cerebrals es coneix com angiopatia cervell- amiloide i està caracteritzada per causar vasoconstricció i pèrdua de el to vascular.
Així doncs, en altes concentracions, a més de la seva neurotoxicitat, l'acumulació de l'ABP afebleix el flux sanguini de l'estructura cerebral i accelera el mal funcionament neuronal.
Ja que la proteïna precursora de l'ABP està codificada al cromosoma 21, els pacients amb síndrome de Down (que posseeixen una trisomia en aquest cromosoma), si arriben a edats avançades, són més propensos a patir malalties relacionades amb el pèptid AB.
referències
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Structural differences between Amyloid beta oligomers. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
- Cheignon, C., Tomàs, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidative stress and the Amyloid beta peptide in Alzheimer 's disease. Redox Biology, 14, 450-464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, I., Zhou, IR, Jiang, I., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Structure, biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacologica Sínica, 38 (9), 1205-1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Major, F. (1993). The cellular pathology associated with B-Amyloid deposits in non-Demented aged individuals. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A.,… Schmidt, A. (1996). RAGE and Amyloid-beta peptide neurotoxicity in Alzheimer 's disease. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). The Amyloid Beta Peptide: A Chemist s Perspective Role in Alzheimer 's and Fibrillization. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimer 's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padró, N., & Llibre, J. (2002). Pèptid Beta Amiloide, Proteïna TAU i Malaltia d'Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: A crucial factor in Alzheimer 's disease. Medical Principles and Practice, 24 (1), 1-10.
- Selkoe, DJ (2001). Clearing the Brain 's Amyloid Cobwebs. Neuron, 32, 177-180.
- Yao, ZX, & Papadopoulos, V. (2002). Function of beta-Amyloid in cholesterol transport: a lead to neurotoxicity. The FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.