AUTOFÀGIA: CARACTERÍSTIQUES, TIPUS, FUNCIONS, ESTUDIS - BIOLOGIA - 2025

La autofàgia és un sistema intracel·lular de degradació que ocorre de manera conservada en els lisosomes de totes les cèl·lules eucariotes (i els vacúols dels llevats). El vocable és generalment utilitzat per referir-se a la degradació dels components de l'citosol o les "parts" de la cèl·lula que són "obsoletes" o que han deixat de funcionar.

El terme autofàgia va ser encunyat l'any 1963 a la Universitat Rockefeller per de Duve, qui també va observar i va descriure els processos d'endocitosis cel·lular. Literalment, la paraula autofàgia significa «consumir-se un mateix», encara que alguns autors ho descriuen com un "acte canibalisme".

Representació gràfica de la Macroautofagia i la Microautofagia (Font: Cheung and Ip via Wikimedia Commons)

Aquest sistema es diferencia de la degradació mediada per proteosomes en què l'autofàgia és capaç de remoure orgànuls intracel·lulars complets i grans complexos o agregats proteics de forma no-selectiva.

Tot i aquesta fagocitosi no selectiva, diferents investigacions han demostrat que l'autofàgia té nombroses implicacions fisiològiques i patològiques. Ja que s'activa durant els períodes d'adaptació a la inanició, durant el desenvolupament, per a l'eliminació de microorganismes invasors, durant la mort cel·lular programada, per a l'eliminació de tumors, la presentació d'antígens, etc.

Característiques

La autofàgia, com es va comentar, és un procés mediat per un orgànul citoplasmàtic conegut com el lisosoma.

El procés de «autofàgia» comença amb l'encapsulació de l'orgànul que serà degradat per una membrana doble, formant un cos membranós conegut com el autofagosoma. La membrana de l'autofagosoma es fon, posteriorment, amb la membrana lisosomal o amb un endosoma tardà.

Cadascun d'aquests passos entre el segrest, la degradació i l'alliberament dels aminoàcids o altres components per al seu reciclatge exerceix diferents funcions en diferents contextos cel·lulars, el que fa que l'autofàgia sigui un sistema altament multifuncional.

La autofàgia és un procés bastant controlat, ja que només els components cel·lulars marcats són dirigits cap a aquesta via de degradació i el marcatge passa, generalment, durant els processos de remodelació cel·lular.

Per exemple, quan una cèl·lula hepàtica estableix una resposta de desintoxicació en resposta a drogues liposolubles, el seu reticle endoplàsmic llis prolifera considerablement, i quan l'estímul generat per la droga disminueix, l'excés de reticle endoplasmàtic llis és remogut de l'espai citosòlic per autofàgia.

Inducció de l'autofàgia

Un dels esdeveniments que més comunament desencadena els processos autofágicos és la inanició.

Depenent de l'organisme que es consideri, diferents tipus de nutrients essencials poden desencadenar aquest sistema de "reciclatge". En els llevats, per exemple, tot i que la manca de carboni de certs aminoàcids i àcids nucleics pot induir l'autofàgia, la manca de nitrogen és l'estímul més eficient, el que també és vàlid per a les cèl·lules vegetals.

Tot i que no s'ha entès completament, les cèl·lules posseeixen "sensors" especials per determinar quan un nutrient o aminoàcid essencial està en molt baixes condicions, i així desencadenar tot el procés de reciclatge a través dels lisosomes.

En els mamífers, algunes hormones participen en la regulació (positiva o negativa) de l'autofàgia en les cèl·lules pertanyents a certs òrgans, com ara la insulina, alguns factors de creixement o interleucines, etc.

tipus

Hi ha tres tipus principals d'autofàgia entre els eucariotes: la macroautofagia, la microautofagia i l'autofàgia mediada per xaperones. Llevat que s'especifiqui, el terme autofàgia fa referència a la macroautofagia.

Tot i que els tres tipus d'autofàgia són morfològicament diferents, tots acaben en el transport de substàncies als lisosomes per a la seva degradació i reciclatge.

Macroautofagia

Aquest és un tipus d'autofàgia que depèn de la formació de novo d'unes vesícules fagocítiques conegudes com autofagosomes. La formació d'aquestes vesícules és independent de la formació de "gemmes" de membrana, ja que es formen per expansió.

En els llevats, la formació dels autofagosomes comença en un lloc particular conegut com el PAS, mentre que en els mamífers ocorre un molts llocs diferents de l'citosol, probablement vinculats amb el reticle endoplasmàtic a través d'unes estructures conegudes com "omegasomas".

La mida dels autofagosomes és molt variable i depèn de l'organisme i de el tipus de molècula o orgànul que es fagocita. Pot variar des 0,4-0,9 micres de diàmetre en els llevats fins 0.5-1.5 micres en els mamífers.

Quan les membranes de l'autofagosoma i el lisosoma es fonen, el contingut d'aquests es barreja i és llavors quan comença la digestió dels substrats blanc de l'autofàgia. Aquest orgànul es coneix llavors com el autolisosoma.

Per a alguns autors, la macroautofagia pot subclasificarse, al seu torn, en autofàgia induïda i en autofàgia basal. La macroautofagia induïda és emprada per produir aminoàcids després d'un període prolongat d'inanició.

La macroautofagia basal es refereix a el mecanisme constitutiu (que sempre està actiu) essencial per al recanvi dels diferents components citosòlics i els orgànuls intracel·lulars.

Microautofagia

Aquest tipus d'autofàgia es refereix a el procés en el qual el contingut citoplásmico és introduït a l'lisosoma a través d'unes invaginacions que es produeixen en la membrana d'aquest orgànul.

Un cop introduïdes en el lisosoma, les vesícules produïdes per aquestes invaginacions suren lliurement en el lumen fins que són lisadas i el seu contingut és alliberat i degradat per enzims específics.

Autofàgia intervinguda per xaperones

Aquest tipus d'autofàgia només s'ha informat per a les cèl·lules de mamífers. A diferència de la macroautofagia i de la microautofagia, on es fagociten inespecíficamente algunes porcions citosólicas, l'autofàgia mediada per xaperones és força específica, ja que depèn de la presència d'unes seqüències pentapeptídicas particulars en els substrats que seran fagocitats.

Alguns investigadors han determinat que aquest motiu pentapéptido està relacionat amb la seqüència KFERQ i que el mateix es troba en més de el 30% de les proteïnes citosòliques.

S'anomena "intervinguda per xaperones" ja que unes proteïnes xaperones s'encarreguen de mantenir exposat aquest motiu conservat per facilitar el seu reconeixement i evitar el plegament de la proteïna sobre el mateix.

Les proteïnes amb aquesta etiqueta són translocades a l'lumen lisosomal i allà són degradades. Molts dels substrats de la degradació són enzims glicolítics, factors de transcripció i els seus inhibidors, proteïnes d'unió a calci o lípids, subunitats de proteosomes i algunes proteïnes implicades amb el tràfic vesicular.

Així com els altres dos tipus d'autofàgia, l'autofàgia mediada per xaperones és un procés regulat en molts nivells, des del reconeixement de les etiquetes fins al transport i la degradació dels substrats a l'interior dels lisosomes.

funcions

Una de les funcions principals de l'procés autofágico és l'eliminació dels orgànuls senescents o "obsolets", que són etiquetats per diverses vies per a la seva degradació dins dels lisosomes.

Gràcies a l'observació de microfotografies electròniques de lisosomes en cèl·lules de mamífer, s'ha detectat en aquests la presència de peroxisomes i mitocondris.

En una cèl·lula hepàtica, per exemple, el temps de vida mitjà d'un mitocondri és de 10 dies, després dels quals aquest orgànul és fagocitat pels lisosomes, on és degradat i els seus components són reciclats amb diferents finalitats metabòlics.

En condicions de baixa concentració de substàncies nutritives, les cèl·lules poden desencadenar la formació de autofagosomes per "capturar" selectivament porcions de citosol, així com els metabòlits digerits en aquests autofagosomes poden ajudar a les cèl·lules a sobreviure quan les condicions externes són limitants des del punt de vista nutricional.

Funcions en la salut i el desenvolupament

La autofàgia té importants funcions en la reestructuració de cèl·lules en procés de diferenciació, ja que participa en el descart de porcions citosòliques que no són requerides en moments específics.

També té importants implicacions en la salut cel·lular, ja que és part dels mecanismes de defensa contra virus i bacteris invasors.

Estudis de Yoshinori Ohsumi

Yoshinori Ohsumi, un investigador japonès guardonat l'any 2016 amb el premi Nobel de Fisiologia i Medicina, va descriure els mecanismes moleculars de l'autofàgia en llevats mentre estudiava la destinació metabòlica de moltes proteïnes i els vacúols d'aquests organismes unicel·lulars.

En els seus treballs, Ohsumi no només va identificar les proteïnes i les rutes implicades en el procés, sinó que també va demostrar com està regulada la ruta de l'autofàgia gràcies a l'acció de proteïnes capaços de "censar" diferents estats metabòlics.

Els seus treballs van començar amb observacions microscòpiques precises dels vacúols durant esdeveniments d'intensa degradació. Els vacúols són considerades com els llocs d'emmagatzematge de la "escombraries" i les deixalles cel·lulars dels llevats.

Mitjançant l'observació de llevats amb genotips mutants defectius per diferents gens relacionats o hipotèticament relacionats amb l'autofàgia (coneguts com els gens ATG), aquest investigador i els seus col·laboradors van aconseguir descriure el sistema autofágico de llevats a nivell genètic.

Posteriorment, aquest grup d'investigadors va determinar les principals característiques genètiques de les proteïnes codificades per aquests gens i van fer aportacions significatives sobre la seva interacció i la formació dels complexos responsables de l'inici i l'execució de l'autofàgia en llevats.

Gràcies als treballs de Yoshinori Ohsumi, avui dia comprenem millor els aspectes moleculars de l'autofàgia, així com les seves importants implicacions en el correcte funcionament de les cèl·lules i els òrgans que ens componen.

referències

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Molecular Biology of the Cell (6th ed.). New York: Garland Science.
2. Klionsky, DJ, & EMR, SD (2000). Autophagy es a regulated pathway of cellular Degradation. Science, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autophagy: process and function. Genes & Development, 21, 2861-2873.
4. Mizushima, Noboru, & Komatsu, M. (2011). Autophagy: Renovation of cells and tissues. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, I. (2010). Autophagy and metabolism. Science, 330, 1344-1348.