ANAFILOTOXINAS: TIPUS, FUNCIONS I RECEPTORS - BIOLOGIA - 2025

Les anafilotoxinas són fragments peptídics de baix pes molecular que es generen per l'activació de el sistema de l'complement. Són altament hidrofíliques, amb una estructura en alfa hèlix unida per 3 ponts disulfur.

S'activen proteolíticament per ruptura en un lloc específic, formant fragments ai b. Aquests pèptids s'uneixen a receptors específics expressats en la superfície de les cèl·lules i amplifiquen una varietat de reaccions inflamatòries, actuant com activadors cel·lulars.

Proteïna tipus anafilotoxina C5a. By Jawahar Swaminathan and MSD staff at the European Bioinformatics Institute, from Wikimedia Commons.

Les seves funcions efectores inclouen quimiotaxis, alliberament de mediadors inflamatoris i activació de granulòcits, mastòcits i macròfags. Recentment també s'ha evidenciat que les anafilotoxinas es generen localment dins dels teixits per la presència de patògens.

tipus

Les anafilotoxinas inclouen els pèptids C3a, C5a i C4a. Aquests són fragments d'escissió de baixa massa molecular (~10 kDa) de la cadena α dels components de l'complement C3, C4 i C5, respectivament, que s'alliberen durant l'activació de l'complement.

No obstant això, cal destacar que per C4a, només s'ha demostrat que s'uneix al seu receptor amb baixa afinitat i no s'ha identificat cap receptor específic de la mateixa.

Per la seva banda, C5a és el més potent d'aquests pèptids, és a dir que promou la inflamació i és un fort quimio atraient per neutròfils, macròfags i monòcits.

Tot i que els vertebrats inferiors posseeixen sistemes de complement que es creu que funcionen de manera similar als dels mamífers, els receptors de anafilatoxinas no s'han caracteritzat prèviament en cap vertebrat no mamífer.

funcions

Les anafilotoxinas es generen de l'escissió enzimàtica durant el curs d'activació de l'complement a través de les vies clàssiques, de lectines o alternativa.

A la cascada d'activació de l'complement, l'escissió de C3 o C5 per les convertasas C3 o C5 condueix a la generació d'un gran fragment, C3b o C5b i un petit fragment de pèptid, C3a o C5a.

C3b i C5b continuen la cascada d'activació de l'complement a les superfícies microbianes o cel·lulars, mentre que C3a i C5a s'alliberen en la fase fluida per actuar com anafilotoxinas, les quals intervenen diverses accions biològiques.

Augmenten la permeabilitat vascular, estimulant les contraccions del múscul llis i induint l'alliberament d'histamina dels mastòcits i els grànuls secretors dels granulòcits i macròfags.

A més C5a, un dels pèptids més potents, és un poderós quimioatrayente per neutròfils i altres leucòcits.

Encara no s'han atribuït propietats quimioatrayentes a C4a, mentre que les de C3a semblen apuntar principalment a eosinòfils, mastòcits i cèl·lules mare hemopoètiques la contracció del múscul llis, augment de la permeabilitat dels capil·lars sanguinis i fins i tot xoc anafilàctic.

Resum de la via d'activació de la cascada de l'complement. By Perhelion, from Wikimedia Commons.

Associació de C5a i C3a amb patogènesi

Tot i que la inflamació mediada per C5a i C3a juga un paper important en el control de la infecció, una sèrie d'estudis clínics han demostrat que també estan associats amb la patogènesi de diverses malalties inflamatòries i autoimmunes com la sèpsia, el lupus eritematós sistèmic (LES), la pèrdua de l'embaràs, síndrome d'anticossos antifosfolípidos (SAFL), isquèmia i asma.

D'aquesta manera, s'ha suggerit que atacar els receptors i / o els lligands de C5a i C3a podria reduir les respostes inflamatòries no desitjades, així com a dany tissular en certes condicions patològiques. C5a i C3a poden ser eficients blancs terapèutics.

receptors

En general, les anafilotoxinas exerceixen la majoria de les activitats biològiques a través de la unió de tres receptors afins, és a dir; el receptor C3a, el receptor C5a i el receptor tipus C5a, C5L2.

En humans, s'han identificat tres tipus de receptors transmembrana que intervenen les accions de les anafilotoxinas: el C3aR, que s'uneix específicament a C3a; el C5aR, que s'uneix a C5a; i el C5L2, per al qual les tres anafilotoxinas poden ser lligands.

Els dos primers receptors s'acoblen a les proteïnes G reguladores, mentre que s'ha demostrat que el receptor C5L2 s'acobla malament a les vies de senyalització mediades per la proteïna G.

La distribució d'aquests receptors no es limita als leucòcits. També s'expressen en molts tipus de cèl·lules no mieloides, inclosos els hepatòcits, les cèl·lules epitelials pulmonars, les cèl·lules endotelials, els astròcits cerebrals i les cèl·lules microglials.

En aquests tipus de cèl·lules, poden intervenir la participació de les anafilotoxinas en diverses afeccions neurològiques vasculars, pulmonars, regeneratives i degeneratives.

Si les anafilotoxinas no s'uneixen als seus receptors, aquestes es digereixen ràpidament mitjançant carboxipeptidases plasmàtiques, que eliminen el residu d'arginina C-terminal de cada pèptid.

Els derivats d'arginina estan inactius o tenen activitats 10 o 1000 vegades més baixes que les dels pèptids nadius.

Sistemes de complement en vertebrats inferiors

Els vertebrats inferiors, com els rèptils, els amfibis i els peixos, posseeixen sistemes de complement que, en molts sentits, es consideren funcionalment similars als dels mamífers.

S'han demostrat respostes immunitàries protectores intervingudes pel complement, com la citólisis i la opsonización, en alguns d'aquests animals.

Recentment, s'ha demostrat que el C3a de l'tunicat Ciona intestinalis posseeix activitats quimiotácticas per als hemocitos de tunicat, el que suggereix la presència d'un receptor C3aR en aquests animals.

Els protocordados per la seva banda, poden no posseir C4a i C5a, per la qual cosa es creu que la ruta clàssica d'activació de l'complement, que produeix C4a i la ruta lítica, que genera C5a estan absents en aquests animals.

No obstant això, els peixos gnatóstomos posseeixen totes les vies d'activació de l'complement conegudes, i s'han identificat les molècules C3, C4 i C5 de diverses espècies de peixos. Curiosament, els peixos tenen múltiples isoformes de diversos dels components de l'complement, inclosos C3, C2 / Bf, C4 i C5.

Tot i que s'han suggerit diferents funcions per a les isoformes C3, queda per establir si hi ha diferents receptors per aquestes isoformes.

referències

1. De Yang. Anaphylatoxins. Handbook of Biologically Active Peptides.pp.625-630
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeu D. C5a fragment of Bovine complement. Purification, bioassays, amino-acid sequence and other structural studies. European Journal of Biochemistry. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Functional C5a Anaphylatoxin Receptor in a Teleost Species. The Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Àger R, Reis ES, Köhlc J. The Role of the Anaphylatoxins in Health and Disease. Molecular Immunology. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Sequence of the gene for Murine complement component C4. The Journal of Biological Chemistry. 1989, 264 (28): 16.565-16.572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. El rol dels anaphylatoxins C3a and C5a in Regulating innate and adaptive immune responses. Inflammation & Allergy Drug Targets. 2009; 8 (3): 236-246.