- Mecanisme d'acció
- Inhibició de la topoisomerasa II
- Fragmentació del bri d'ADN
- Inhibició de la topoisomerasa IV
- Classificació de les quinolones
- Quinolones de primera generació
- Quinolones de segona generació
- Quinolones de tercera generació
- Quinolones de quarta generació
- referències
Les quinolones són un grup d'agents farmacològics sintètics amb acció bacteriostàtica i bactericida àmpliament usats en el tractament d'infeccions, tant en medicina humana com veterinària. Es tracta d'una droga sintetitzada per complet al laboratori.
Això la diferència dels antibiòtics clàssics com la penicil·lina, on tota la molècula (penicil·lina) o bona part d'ella (penicil·lines semisintètiques) és produïda per un ésser viu (en el cas de la penicil·lina, un fong). Les quinolones han estat en ús des dels anys 60 de segle XX, i han anat evolucionant al llarg de les dècades.
En el marc d'aquesta evolució s'han introduït canvis en la seva estructura molecular, incrementant la seva efectivitat, a l'augmentar la seva potència i ampliar el seu espectre d'acció.
Les quinolones s'han dividit en diverses «generacions», cadascuna diferenciada de l'anterior per canvis subtils en la seva estructura, però amb gran impacte en les seves aplicacions clíniques.
Mecanisme d'acció
Les quinolones exerceixen la seva acció bactericida a l'interferir amb la duplicació de l'ADN en les cèl·lules bacterianes.
Perquè els bacteris siguin viables cal una constant duplicació de l'ADN per tal de permetre la replicació bacteriana. Així mateix, és indispensable que els fils d'ADN es separin gairebé constantment per permetre la transcripció d'ARN i, per tant, la síntesi de diferents compostos indispensables per a la vida del bacteri.
A diferència de les cèl·lules eucariotes dels organismes superiors, on l'ADN es desenvolupa amb menys freqüència, en les cèl·lules bacterianes és un procés que ocorre constantment; per tant, a l'interferir en els mecanismes que regulen el procés, es pot posar fi a la viabilitat cel·lular.
Per aconseguir això les quinolones interactuen amb dos enzims fonamentals en la replicació de l'ADN: la topoisomerasa II i la topoisomerasa IV.
Inhibició de la topoisomerasa II
Durant el procés de replicació de l'ADN la seva estructura de doble hèlix es desenrotlla per segments. Això genera que més enllà de l'àrea on es separa la molècula es formin «superenrollamientos».
L'acció normal de l'topoisomerasa II és «tallar» les dues cadenes d'ADN en el punt on es forma el superenrotllament positiu, introduint al seu torn segments d'ADN amb superenrotllament negatiu per així alleujar la tensió sobre la cadena molecular i ajudar-la a mantenir la seva topologia normal.
En el punt on s'introdueixen els fils amb girs negatius actua la ligasa, la qual és capaç d'unir ambdós extrems de la cadena tallada mitjançant un mecanisme depenent de l'ATP.
És precisament en aquesta part de l'procés quan les quinolones exerceixen el seu mecanisme d'acció. La quinolona s'interposa entre l'ADN i el domini ligasa de la topoisomerasa II, establint enllaços moleculars amb les dues estructures que literalment «traven» l'enzim impedint que es torni a unir l'ADN.
Fragmentació del bri d'ADN
A l'fer això, el bri d'ADN -que ha de ser contínua perquè la cèl·lula sigui viable- comença a fragmentar-se, sent impossible la replicació cel·lular, la transcripció d'ADN i la síntesi de compostos per part de la cèl·lula, la qual cosa en última instància porta al seu lisi (destrucció).
La unió a la topoisomerasa II és el mecanisme d'acció principal de les quinolones contra bacteris gram negatives.
No obstant això, la introducció de modificacions químiques en les generacions més recents d'aquest fàrmac han permès el desenvolupament de molècules amb activitat contra bacteris gram positives, encara que en aquests casos el mecanisme d'acció es basa en la inhibició de la topoisomerasa IV.
Inhibició de la topoisomerasa IV
A l'igual que la topoisomerasa II, la topoisomerasa IV és capaç de separar i tallar la doble hèlix de l'ADN, però en en aquest cas no s'introdueixen segments amb enrotllament negatiu.
La topoisomerasa IV és vital en els bacteris negatives per a la duplicació cel·lular, ja que l'ADN de la «bacteri filla» roman unit a el de la «bacteri mare», sent la funció de la topoisomerasa IV separar les dues brins en el punt exacte per permetre que les dues cèl·lules (progenitora i filla) tinguin dues còpies exactament iguals d'ADN.
D'altra banda, la topoisomerasa IV també ajuda a elimianar els supereenrollamientos producte de la separació de les cadenes d'ADN, encara que sense introduir brins amb girs negatius.
A l'interferir amb l'acció d'aquest enzim, les quinolones no només inhibeixen la duplicació bacteriana sinó que porten a la mort del bacteri en la qual s'acumula una llarga cadena d'ADN no funcional, sent impossible que compleixi amb els seus processos vitals.
Això és particularment útil contra bacteris gram positives; d'allí que s'hagi treballat intensament en desenvolupar una molècula capaç d'interferir amb l'acció d'aquest enzim, cosa que es va aconseguir en les quinolones de tercera i quarta generació.
Classificació de les quinolones
Les quinolones es divideixen en dos grans grups: les quinolones no fluorades i les fluroquinolonas.
El primer grup també es coneix com quinolones de primera generació i té una estructura química relacionada amb l'àcid nalidíxic, sent aquesta la molècula tipus de la classe. De totes les quinolones, aquestes són les que tenen l'espectre d'acció més restringit. En l'actualitat solen prescriure en rares ocasions.
En el segon grup es troben totes les quinolones que posseeixen un àtom de fluor en la posició 6 o 7 de l'anell quinolina. Segons el seu desenvolupament, es classifiquen en quinolones de segona, tercera i quarta generació.
Les quinolones de segona generació tenen un espectre més ampli que les de primera generació, però encara restringit als bacteris gram negatives.
Per la seva banda les quinolones de tercera i quarta generació van ser dissenyades per tenir efecte també sobre gèrmens gram positius, per la qual cosa tenen un espectre més ampli que les seves predecessores.
A continuació una llista de les quinolones que pertanyen a cada un dels grups. En el primer lloc de la llista es troba l'antibiòtic tipus de cada classe, és a dir, el més conegut, usat i prescrit. A la resta de les posicions es nomenen les molècules menys conegudes de el grup.
Quinolones de primera generació
- Àcid nalidíxic.
- Àcid oxolínico.
- Àcid pipemídic.
- Cinoxacino.
Les quinolones de primera generació en l'actualitat s'empren només com antisèptics urinaris, ja que les seves concentracions sèriques no arriben nivells bactericides; per tant, juguen un paper important en la prevenció d'infeccions urinàries, especialment quan es van a realitzar procediments d'instrumentació sobre la mateixa.
Quinolones de segona generació
- Ciprofloxacina (potser la quinolona més àmpliament utilitzada, sobretot en el tractament d'infeccions urinàries).
- ofloxacina.
La ciprofloxacina i la oflaxina són les dues representants principals de les quinolones de segona generació amb efecte bactericida, tant en l'àmbit de la via urinària com en l'àmbit sistèmic.
Formen part també d'aquest grup la lomefloxacina, la norfloxacina, la pefloxacina i la rufloxacinaaunque, encara que són utilitzades amb menys freqüència ja que la seva acció es limita principalment a l'tracte urinari.
A més de l'activitat contra bacteris gram negatives, les quinolones de segona generació també tenen efecte contra algunes enterobacteris, estafilococs i, en cert grau, contra pseudomona aeruginosa.
Quinolones de tercera generació
- levofloxacina (coneguda per estar entre les primeres quinolones amb efecte contra els estreptococs i formalment indicades en infeccions respiratòries).
- Balofloxacina.
- Temafloxacina.
- Paxufloxacina.
En aquest grup d'antibiòtics es va donar preferència a l'activitat contra gram positius, sacrificant una mica l'activitat contra gram negatius.
Quinolones de quarta generació
L'antibiòtic tipus d'aquest grup és la moxifloxacina, la qual va ser dissenyada amb l'objectiu de combinar en un sol fàrmac l'activitat clàssica contra gram negatius de les fluoroquinolones de primera i segona generació amb l'activitat contra gram positius de la tercera generació.
Juntament amb la moxifloxacina es van desenvolupar com a part d'aquest grup la gatifloxacina, clinafloxacina i prulifloxacina; tots aquests són antibiòtics d'ampli espectre amb activitat sistèmica contra gram negatius, gram positius (estreptococs, estafilococs), bacteris atípiques (clamídia, micoplasma) i fins i tot pàg. aeruginosa.
referències
- Hooper, DC (1995). Quinolone mode of action. Drugs, 49 (2), 10-15.
- Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluoroquinolone antibacterials: SAR, mechanism of action, resistance, and clinical aspects. Medicinal research reviews, 16 (5), 433-486.
- Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mechanism of action of quinolones against Escherichia coli DNA gyrase. Antimicrobial agents and chemotherapy, 37 (4), 839-845.
- King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). New classification and update on the quinolone antibiotics. American family physician, 61 (9), 2741-2748.
- Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Classification and structure-activity relationships of fluoroquinolones. Drugs, 49 (2), 16-28.
- Andriole, VT (2005). The quinolones: past, present, and future. Clinical Infectious Diseases, 41 (Supplement_2), S113-S119.
- Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Antibacterià spectrum of a novell des-fluoro (6) quinolone, BMS-284.756. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.